Il colesterolo LDL è diventato un bersaglio centrale della terapia cardiovascolare perché oggi non è visto soltanto come un marcatore associato al rischio, ma come uno dei principali motori causali dell’aterosclerosi: più particelle LDL circolano nel sangue, più è probabile che penetrino nella parete delle arterie, vi si accumulino e alimentino nel tempo la formazione della placca che può poi provocare infarto, ictus o arteriopatia periferica. Il beneficio della riduzione del colesterolo LDL è ormai assodato e la medicina sottolinea questa relazione causale e il fatto che il beneficio clinico dipenda dall’entità della riduzione ottenuta.

L’LDL non è “grasso che galleggia”, ma una sorta di navetta di trasporto del colesterolo. Il problema nasce quando queste navette sono troppe e, soprattutto nelle arterie già vulnerabili, lasciano il loro carico nella parete vascolare. Lì inizia una risposta infiammatoria cronica, spesso silenziosa per anni, che restringe i vasi o rende instabile la placca. In questo senso, abbassare l’LDL non significa inseguire un numero astratto su un esame del sangue, ma rallentare o contenere il processo biologico che sta dietro agli eventi cardiovascolari.

L’importanza dell’LDL come target terapeutico deriva anche da un punto molto pratico: è un fattore di rischio modificabile. A differenza dell’età o della predisposizione genetica, il valore di LDL può essere ridotto con dieta, stile di vita e farmaci. E quando si abbassa davvero, il rischio cardiovascolare cala in modo misurabile. Per questo le linee guida moderne non si limitano a dire “il colesterolo è alto”, ma definiscono obiettivi di LDL diversi a seconda del rischio globale della persona. Nei pazienti che hanno già avuto un evento cardiovascolare, le linee guida europee raccomandano un obiettivo di LDL <55 mg/dL e una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale; nei casi di rischio estremo può essere indicato un target ancora più basso.

Questo approccio “a target” è importante anche culturalmente, perché riflette un’idea moderna della prevenzione: non tutti devono arrivare allo stesso numero. Chi è giovane e senza altri fattori di rischio non ha lo stesso bisogno terapeutico di chi ha diabete, una coronaropatia, una malattia cerebrovascolare o una familiarità molto forte. Le raccomandazioni più recenti ribadiscono proprio che i target di LDL diventano più stringenti all’aumentare del rischio cardiovascolare complessivo.

C’è poi un altro aspetto decisivo: la terapia ipolipemizzante, soprattutto con statine ed eventualmente con ezetimibe o inibitori di PCSK9, non serve solo a “migliorare le analisi”, ma a prevenire eventi concreti. Nella prevenzione secondaria, cioè dopo un infarto, un ictus o in presenza di aterosclerosi documentata, ridurre aggressivamente l’LDL è uno dei modi più efficaci per diminuire la probabilità di nuovi eventi. Per questo l’LDL è considerato un target prioritario: è misurabile, modificabile, causalmente implicato e clinicamente rilevante.

Gli studi più recenti convergono peraltro su un punto: abbassare il LDL-C resta essenziale, ma non azzera il rischio aterosclerotico. Il colesterolo residuo (RC), definito come il colesterolo contenuto nelle lipoproteine ricche in trigliceridi (TRL, Triglyceride-Rich Lipoproteins, che comprendono chilomicroni, VLDL e i loro remnants) è una componente del carico aterogeno che il solo LDL-C non descrive completamente. Esso è attualmente considerato uno dei principali candidati a spiegare una parte del rischio cardiovascolare residuo che persiste anche dopo un controllo ottimale di LDL-C.

Il RC è emerso come una delle principali spiegazioni del rischio residuo soprattutto nei pazienti con ipertrigliceridemia lieve-moderata, diabete tipo 2, obesità, sindrome metabolica e insulino-resistenza. In questi contesti il fenotipo lipidico è dominato da alterazioni delle TRL e le particelle remnants sembrano contribuire in modo indipendente alla progressione dell’aterosclerosi.

Una recente review colloca il RC accanto a apoB, non-HDL-C e Lp(a) tra i principali determinanti del rischio “oltre le LDL”. Il messaggio clinico è che la medicina lipidologica contemporanea si sta spostando da una lettura centrata quasi solo su LDL-C a una lettura più completa del carico aterogeno totale.

Razionale fisiopatologico

Il concetto di RC è biologicamente plausibile per almeno tre motivi. Primo, i remnants sono abbastanza piccoli da attraversare l’endotelio e depositare colesterolo nella parete arteriosa. Secondo, sono associati a disfunzione endoteliale, infiammazione vascolare a basso grado e attivazione piastrinica. Terzo, il loro metabolismo è strettamente legato a vie come apoC-III, ANGPTL3, LPL e recettori epatici, che oggi rappresentano bersagli terapeutici emergenti.

RC, apoB e non-HDL-C: concorrenti o complementari?

RC, apoB e non-HDL-C non sono marker concorrenti, ma strumenti che descrivono aspetti diversi del rischio.

  • apoB misura il numero totale di particelle aterogene.

  • non-HDL-C misura il colesterolo complessivo contenuto in tutte le particelle aterogene.

  • RC isola la quota attribuibile alle particelle remnants.

Implicazioni terapeutiche

Il RC è un potenziale bersaglio terapeutico, ma attualmente lo si riduce soprattutto indirettamente, intervenendo sul metabolismo delle TRL. Questo significa: perdita di peso, riduzione dell’insulino-resistenza, controllo del diabete, riduzione dell’alcol, miglioramento dell’alimentazione, statine e, in casi selezionati, farmaci che influenzano il metabolismo di apoC-III, ANGPTL3 e PCSK9.

Mancano peraltro risultati su outcome clinici (infarto miocardico, ictus, mortalità) mediante trial clinici randomizzati che dimostrino benefici additivi indipendenti rispetto a quelli ottenuti con la riduzione di LDL-C.

Conclusioni

Il colesterolo residuo è ormai riconosciuto come un importante determinante del rischio aterosclerotico residuo, soprattutto nei pazienti con profilo metabolico aterogeno e trigliceridi elevati. Il suo ruolo biologico è plausibile, l’associazione con la cardiopatia ischemica aterosclerotica consistente e il concetto è diventato centrale nella discussione sul rischio “oltre LDL”. Tuttavia, lo stato attuale dell’arte non consente di considerarlo un target terapeutico di routine paragonabile a LDL-C.

Bibliografia

B.G Nordestgaard, R.A Hegele, Residual lipid risk in atherosclerotic cardiovascular disease, European Heart Journal, 2026.
Xi Li, Zhi-Fan Li, Na-Qiong Wu, Remnant Cholesterol and Residual Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Rev. Cardiovasc. Med. 2025, 26.