IA y la transcriptómica en el descubrimiento de medicamentos

La inteligencia artificial (IA) está acelerando el desarrollo de nuevos medicamentos recetados ¹. Utiliza grandes conjuntos de datos, modelos matemáticos complejos y algoritmos computacionales avanzados para ayudar a los seres humanos a diseñar nuevos fármacos, identificar dianas terapéuticas y llevar a cabo ensayos clínicos.

El diseño de medicamentos asistido por computadora ha mejorado la eficiencia en el desarrollo de nuevas moléculas, pues emplea el modelado molecular para analizar la estructura de posibles candidatos a medicamentos y predecir sus interacciones con las dianas terapéuticas, así como su actividad, toxicidad y biodisponibilidad. Esto permite una mejor planificación y orienta el descubrimiento de fármacos. Por ejemplo, el captopril, el saquinavir, el ritonavir, el indinavir, el tirofiban, la doxorrubicina, el zanamivir, el aliskiren y el boceprevir se descubrieron mediante cribado virtual.

Los investigadores utilizan modelos de lenguaje natural, como BioGPT y Med-PaLM, para analizar datos de microscopía y patología, así como modelos químicos para mejorar las predicciones. También pueden emplear gemelos digitales y otros modelos para dar seguimiento a la salud de cada paciente y a sus reacciones al tratamiento. El objetivo es predecir, prevenir y personalizar la atención médica de cada individuo, al tiempo que se permite a los pacientes y sus cuidadores participar en la terapia.

El primer fármaco descubierto y diseñado íntegramente por inteligencia artificial generativa ya ha iniciado ensayos clínicos en humanos. Se trata de una novedosa molécula pequeña antifibrótica llamada Rentosertib, desarrollada por Insilico Medicine. El fármaco está dirigido a la fibrosis pulmonar idiopática y ha avanzado con éxito a ensayos clínicos de Fase 2 en múltiples regiones.

Sin embargo, la IA es tan buena como los datos que se utilizan para entrenarla. Gran parte de la información existente sobre la eficacia y la toxicidad de los medicamentos actualmente aprobados se basa en gran medida en pruebas con animales. Esto ha dado lugar a muchos fracasos costosos, ya que la biología humana es única y bastante diferente a la de ratas, ratones y otros animales utilizados anteriormente para evaluar la seguridad y eficacia de nuevos candidatos a medicamentos. Por lo tanto, los profesionales de la salud y las agencias gubernamentales están promoviendo el uso de nuevos métodos analíticos para evaluar la eficacia y toxicidad de los nuevos fármacos ²..

La FDA tiene como objetivo acelerar la validación y adopción de estos métodos innovadores al colaborar con los Institutos Nacionales de Salud, el Programa Nacional de Toxicología, el Departamento de Asuntos de Veteranos y el Comité Interinstitucional de Coordinación para la Validación de Métodos Alternativos. En lugar de probar nuevos medicamentos en animales, estos pueden evaluarse mediante modelos computacionales de toxicidad basados en inteligencia artificial.

Los métodos de aprendizaje automático utilizan enormes cantidades de datos provenientes de expedientes de pacientes y ensayos clínicos previos para generar modelos predictivos de la respuesta de los pacientes a una intervención. La creación de gemelos digitales a partir de cohortes de pacientes puede ayudar a evaluar los efectos de los tratamientos en cada individuo e identificar los efectos secundarios adversos en sus etapas más tempranas, antes de que se vuelvan graves. Esto podría reducir el número de participantes necesarios en un ensayo clínico y mejorar la vigilancia posterior a la comercialización una vez que el medicamento se aprueba y comienza a ser utilizado de forma masiva. En teoría, la precisión del modelo aumentaría progresivamente con cada ensayo posterior, basándose en los datos recién generados.

También se pueden evaluar utilizando células, órganos en un chip y organoides creados a partir de células extraídas de cada paciente en particular. Los organoides son cultivos de células madre capaces de diferenciarse y autoorganizarse espontáneamente en pequeñas estructuras tridimensionales que imitan a los órganos. Los organoides cardíacos, pulmonares y de otros órganos ofrecen plataformas de evaluación de medicamentos, así como información sobre los mecanismos de acción.

Los órganos en un chip contienen canales diminutos recubiertos de células vivas y están diseñados para reflejar la arquitectura y la fisiología de un órgano. Esto implica capturar los elementos básicos necesarios para la actividad biológica —incluidos diversos tipos de células, estructuras y microentornos— y recrearlos en una matriz. Al conectar los órganos en un chip entre sí de una manera biológicamente relevante, los investigadores pueden crear sistemas multiorgánicos o incluso un «ser humano en un chip».

Estos esfuerzos dieron lugar recientemente a la primera aprobación por parte de la FDA para realizar ensayos en humanos de un candidato a fármaco sin datos preclínicos de eficacia en animales. Las pruebas de toxicidad en un entorno de laboratorio utilizan metodologías de nuevo enfoque (NAM, por sus siglas en inglés). La implementación del régimen comenzará de inmediato para las solicitudes de nuevos fármacos en investigación, en las que se fomenta la inclusión de datos de NAM. Este nuevo enfoque tiene como objetivo mejorar la seguridad de los medicamentos y acelerar el proceso de evaluación, al tiempo que se reduce la experimentación con animales, el costo de la investigación y el desarrollo y, por consiguiente, el precio final de los medicamentos.

Las respuestas de los pacientes al tratamiento se ven afectadas por complejas redes de variantes genómicas, modificaciones epigenéticas y vías metabólicas ³. El análisis multiómico aborda esta complejidad al recopilar e integrar datos genómicos, transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos. Esto proporciona una visión sistémica de cada paciente.

Las herramientas de IA, como las redes neuronales profundas, las redes neuronales de grafos y las técnicas de aprendizaje de representaciones, ayudan a detectar patrones ocultos, a completar las lagunas en conjuntos de datos incompletos y permiten simular las respuestas al tratamiento. Esto mejora la precisión predictiva al tiempo que profundiza en la comprensión de los mecanismos biológicos. De esta forma, se puede revelar cómo los genes interactúan entre sí y con el entorno a través de la epigenética para influir en los resultados terapéuticos.

Además, los datos del mundo real procedentes de diversas poblaciones de pacientes están ampliando la base de datos. Es fundamental incluir numerosos conjuntos de datos y algoritmos específicos para cada población a fin de reducir las disparidades en la atención médica. Distintos equipos internacionales están mejorando la armonización de los datos, su interpretabilidad y la supervisión regulatoria, así como la sinergia entre la integración multiómica y los análisis impulsados por la IA. Esto está ayudando a revolucionar la medicina de precisión moderna.

La multiómica fusiona diversos tipos de datos, lo que incluye variantes de ADN, matrices de expresión de ARN, perfiles de metilación, lecturas proteómicas, concentraciones de metabolitos y, en ocasiones, ARN ribosómico 16S o datos metagenómicos. Cada uno presenta características de ruido y sesgos de medición únicos que requieren flujos de trabajo bioinformáticos especializados. Científicos de datos, estadísticos, biólogos moleculares y médicos están colaborando para garantizar que estas capas heterogéneas se procesen e interpreten adecuadamente.

Uno de los nuevos métodos analíticos clave es el análisis de todo el ARN que se produce cuando se transcribe el ADN en las células: el transcriptoma. La transcriptómica mide la expresión del ARN y brinda información sobre la actividad de las células humanas en un momento dado ^4-5. Es muy útil para estudiar estados patológicos, respuestas a tratamientos y cómo se comportan las diferentes poblaciones celulares bajo condiciones biológicas cambiantes. Además, avances como la secuenciación de célula única, la transcriptómica espacial y la multiómica han ampliado sustancialmente la cantidad de información que se puede obtener.

El análisis de secuencias de ARN nos ha ayudado a comprender los patrones de expresión génica y a descifrar los transcriptomas de diferentes células en un organismo ⁵. La aparición de enfoques computacionales para analizar datos de secuencias de ARN ha generado resultados mucho más precisos. Varias herramientas bioinformáticas y enfoques estadísticos permiten la secuenciación del transcriptoma tipo «shotgun», lo que facilita la identificación de genes asociados con diversas patologías. Asimismo, la IA ayuda a los médicos a diagnosticar y tratar a las personas de manera individualizada mediante abordajes personalizados y de precisión.

Los modelos de IA se utilizan para estudiar los transcriptomas del cáncer: hacen que los análisis sean más eficientes al tiempo que muestran cómo las secuencias de ARN afectan a los subtipos de cáncer, los biomarcadores y la heterogeneidad tumoral. Del mismo modo, el análisis de los cambios dinámicos en la expresión génica y el análisis de enriquecimiento de vías pueden identificar genes clave que podrían ser dianas farmacológicas efectivas. Además, la identificación de biomarcadores puede ofrecer medicina personalizada y permitir una epidemiología proactiva.

Por ejemplo, DUCT-BRCA-CSP es un servidor web basado en aprendizaje automático supervisado que predice las diferentes etapas de progresión del carcinoma ductal invasivo (CDI) ⁵. El modelo se entrenó con datos de secuencias de ARN del Atlas del Genoma del Cáncer (The Cancer Genome Atlas), que contiene los perfiles de expresión de 610 pacientes en diferentes etapas del CDI.

El servidor web utiliza dos clasificadores de aprendizaje automático para distinguir entre las etapas tempranas y tardías del CDI: el primer clasificador emplea varios métodos para entrenar y evaluar los conjuntos de datos del modelo, mientras que el otro clasificador se entrena con los mismos modelos pero con conjuntos de datos que incluyen únicamente genes biomarcadores del CDI, lo que optimizó la predicción de las distintas fases de la enfermedad.

Para quienes buscan desarrollar sistemas de IA en el ámbito de la biología, generar mejores datos implica ir más allá de los conjuntos de datos estáticos y orientarse hacia experimentos que capturen cómo responden las células y los tejidos humanos en tiempo real ⁵. Esto contribuyó a inspirar la aparición de los «atlas de perturbación», en los que se modifican genes de manera sistemática para medir los efectos biológicos. Esto condujo a un proyecto enfocado en generar uno de los conjuntos de datos de genómica funcional del hígado humano más grandes del mundo, basado en experimentos de perturbación génica a gran escala en hepatocitos humanos primarios de múltiples donantes y en distintos estados de enfermedad.

Los investigadores y las empresas industrializaron un complejo flujo de trabajo de transcriptómica sin perder resolución biológica. Sin embargo, los conjuntos de datos de perturbación a gran escala solo son útiles para el análisis de IA si cada muestra se procesa con una calidad consistente, minimizando la variación técnica y manteniendo una estructura de datos compatible con el modelado posterior. Esa combinación de experiencia en ARN, operaciones escalables y control de calidad es lo que está haciendo que este proyecto sea exitoso.

Otro aspecto importante del proyecto fue la variabilidad entre pacientes (donantes de tejido). En lugar de tratar la biología de la enfermedad como algo uniforme, el conjunto de datos incorporó múltiples pacientes y condiciones de enfermedad para captar cómo difieren las respuestas biológicas entre las poblaciones humanas. La importancia de este tipo de variabilidad es ahora más clara para la biología impulsada por la IA, ya que los modelos entrenados con conjuntos de datos homogéneos pueden no generalizarse a poblaciones reales de pacientes.

No somos máquinas. La medicina moderna es predictiva, preventiva, personalizada y participativa. Existe una sinergia entre la IA y los métodos de laboratorio para analizar el ARN. Los investigadores y profesionales de la salud aprenden más cada día al estudiar la transcripción activa de los genes y los efectos que tiene en la salud de cada paciente.