Hay muchos tipos de cáncer. Hay muchas formas de prevenirlos, incluyendo una dieta y un estilo de vida adecuados. Además, hay vacunas preventivas para ciertos tipos de cáncer, como la del Virus del Papiloma Humano VPH y la de la Hepatitis B. VPH previene infecciones por cepas de VPH que pueden causar cáncer de cuello uterino, ano, garganta, pene y vulva. La vacuna de hepatitis B previene la infección crónica por hepatitis B, que es un factor de riesgo para el cáncer de hígado. También estamos desarrollando y probando vacunas basadas en la tecnología del ARNm (ARN mensajero), similar a la utilizada para fabricar las vacunas contra la COVID-19, que podrían curar el cáncer. Ellas a menudo son personalizadas y deben ser diseñadas a partir del ADN del tumor de cada paciente1.

Una de estas vacunas de ARNm mejoró la capacidad de los agentes inmunoterapéuticos para eliminar el cáncer en un estudio realizado con ratones2. Esto acerca a los investigadores un paso más a su objetivo de desarrollar una vacuna universal que utilice el propio sistema inmunológico para curar el cáncer. Tenga en cuenta que el ARNm codifica proteínas. En las vacunas contra la COVID-19 basadas en ARNm, codifica una proteína específica producida por el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19. En la nueva vacuna contra el cáncer, el ARNm codifica una proteína que mejora las defensas inmunitarias innatas de primera línea del organismo3.

El estudio publicado en Nature Biomedical Engineering se realizó en la Universidad de Florida (UF), en Estados Unidos4. El primer autor fue Elias Sayour, MD, Ph.D., oncólogo pediátrico de UF y profesor de Stop Children’s Cancer/Bonnie R. Freeman para Investigación en Oncología Pediátrica. Demostró que la combinación de la vacuna experimental con inhibidores de puntos de control inmunitarios provocaba una fuerte respuesta antitumoral en ratones de laboratorio. Estos prometedores resultados no se lograron atacando una proteína específica expresada por el tumor, sino estimulando el sistema inmunitario. En su lugar, estimularon la expresión de una proteína llamada PD-L1 dentro de los tumores, haciéndolos más receptivos al tratamiento.

La PD-L1 es una proteína que se encuentra en algunas células normales y cancerosas y que ayuda a las células cancerosas a evadir el sistema inmunitario al desactivar las células T. Cuando la PD-L1 se une a la proteína PD-1 de una célula T, impide que esta destruya las células cancerosas. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como el ipilimumab (Yervoy), el nivolumab (Opdivo) y el pembrolizumab (Keytruda), actúan liberando los frenos del sistema inmunitario para ayudarlo a reconocer y destruir las células cancerosas.

El éxito de las inmunoterapias contra el cáncer se basa en la selección de neoepítopos (antígenos asociados a tumores) altamente expresados. Estas terapias favorecen preferentemente a las neoplasias malignas con una elevada carga mutacional. Aquí demostramos que las respuestas tempranas de los interferones de tipo I median el éxito de los inhibidores de puntos de control inmunitario, así como la propagación de epítopos en tumores poco inmunogénicos, y que estas respuestas de interferones pueden potenciarse mediante la administración sistémica de partículas lipídicas cargadas con ARNm que codifica antígenos no específicos del tumor.

En ratones, las respuestas inmunitarias de los tumores sensibles a los inhibidores de puntos de control fueron transferibles a tumores resistentes y dieron lugar a una mayor inmunidad con propagación antigénica que protegió a los animales de una nueva exposición al tumor. Los hallazgos muestran que la resistencia de los tumores a la inmunoterapia viene dictada por la ausencia de una respuesta al daño, que puede restaurarse potenciando las respuestas tempranas de los interferones de tipo I para permitir la propagación de epítopos y respuestas autoamplificadoras en tumores refractarios al tratamiento.

Este estudio reveló un posible método futuro para curar casi cualquier tipo de cáncer. Es posible que ya no sean necesarias la cirugía, la quimioterapia ni la radioterapia. La vacuna no es específica para ningún tipo de cáncer en particular. Se espera que tenga éxito en futuros ensayos clínicos que evaluarán su capacidad para curar muchos tipos de cáncer. La vacuna se diseñó para estimular el sistema inmunitario en lugar de atacar directamente al tumor.

La vacuna se basó en un descubrimiento realizado hace un año en el mismo laboratorio. En un ensayo clínico, una vacuna basada en ARNm logró tratar el glioblastoma. El sistema inmunológico de los cuatro pacientes que recibieron la vacuna el año pasado produjo una respuesta casi inmediata y vigorosa para rechazar los tumores. El uso de una vacuna de ARNm para activar respuestas inmunes aparentemente no relacionadas con el cáncer podría inducir a las células T que antes no funcionaban a multiplicarse y matar el cáncer si la respuesta estimulada por la vacuna es lo suficientemente fuerte.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (PCI) han revolucionado el tratamiento del cáncer. Al bloquear las vías que regulan el sistema inmunitario, estos anticuerpos monoclonales pueden mejorar la inmunidad, potenciar la actividad de las células T y reiniciar el reconocimiento y la destrucción de las células cancerosas. El éxito de la terapia con PCI se basa en una respuesta de las células T activadas contra los neoepítopos cancerosos, lo que favorece preferentemente a las neoplasias malignas con una alta carga mutacional tumoral (CMT). Sin embargo, muchos tumores con alta CMT son resistentes a los PCI y los cánceres con baja CMT pueden tener un número limitado de pacientes que responden al tratamiento. La interacción que impulsa la inmunogenicidad del cáncer y la respuesta a la inmunoterapia sigue sin entenderse bien.

La señalización del interferón (IFN) se ha relacionado con un mecanismo importante tanto en la resistencia como en la susceptibilidad terapéutica. En tumores establecidos, la producción de IFN provoca modificaciones epigenómicas y transcriptómicas que fomentan la resistencia tumoral.

Muchos tumores logran desarrollar resistencia a los PCI al secuestrar las vías de señalización del IFN tipo I (IFN-I), frustrando así la inducción de la inmunidad terapéutica. La producción sostenida de IFN-I puede precipitar un estado inmunorregulador y un entorno inflamatorio crónico perjudicial para la inmunidad adaptativa y la respuesta a los PCI. Sin embargo, el IFN-I es vital para la respuesta inmunológica a través de la activación de los receptores de reconocimiento de patrones y desempeña un papel fundamental en la facilitación de las interacciones entre las células dendríticas y las células T efectoras. Basándose en estos efectos, se planteó la hipótesis de que el IFN-I temprano es fundamental para iniciar la inmunoterapia contra el cáncer y la propagación de epítopos en neoplasias malignas inmunogénicas, y podría inducirse artificialmente mediante biomiméticos codificadores de ARN en tumores poco inmunogénicos.

Descubrimos que el IFN-I temprano determinaba la magnitud de la respuesta a los PCI en tumores sólidos murinos tanto intracraneales como extracraneales y dictaba la inmunogenicidad del cáncer en tumores que respondían a los PCI de una manera que era transferible a neoplasias malignas previamente resistentes. Este conocimiento contribuyó al desarrollo de vacunas de ARN mensajero no específicas para tumores que restauraban la inmunidad dependiente del IFN-I en modelos paralelos para tumores resistentes a los PCI, lo que permitía la propagación de epítopos y mejoraba la supervivencia.

El estudio demostró que las respuestas tempranas de los interferones de tipo I median el éxito de los inhibidores de los puntos de control inmunitario, así como la propagación de epítopos en tumores poco inmunogénicos. Estas respuestas de los interferones pueden potenciarse mediante la administración sistémica de partículas lipídicas cargadas con ARN que codifica antígenos no específicos del tumor. En ratones, las respuestas inmunitarias de los tumores sensibles a los inhibidores de puntos de control fueron transferibles a tumores resistentes y mejoraron la inmunidad con la propagación antigénica que protegió a los animales de una nueva exposición al tumor. Estos resultados demostraron que la resistencia de los tumores a la inmunoterapia está controlada por la ausencia de una respuesta al daño, que puede restaurarse potenciando las respuestas tempranas del interferón tipo I para permitir la propagación de epítopos y las respuestas autoamplificadoras en tumores refractarios al tratamiento.

Notas

1 Smith, R.E. Una vacuna basada en la tecnología del ARNm. Podría curar el melanoma (cáncer de piel). Meer, 17 June, 2023.
2 "Un nuevo hallazgo podría allanar el camino para una vacuna universal contra el cáncer de la mano del ARNm". Gaceta Médica.
3 Smith, R.E. Vacunas basadas en tecnología de ARN moderna. Meer, 17 January, 2021.
4 Qdaisat, S. et al. "Sensitization of tumours to immunotherapy by boosting early type-I interferon responses enables epitope spreading". Nature Biomedical Engineering. 9.9 (2025): 1437-1452.