Uma vacina contra o melanoma

O câncer de pele é uma preocupação à medida que envelhecemos. Há muitos anos, quando minha esposa ainda estava viva, a cabeleireira dela percebeu que ela parecia ter um câncer de pele no topo da cabeça. Eu nunca consegui ver porque a cabeça dela estava coberta de cabelo (ao contrário da minha). Ela consultou um dermatologista, que confirmou que se tratava de câncer de pele. Ele removeu a lesão e mandou analisá-la. Era um melanoma, mas foi removido completamente e nunca mais voltou. Desde então, conversei com muitos amigos e vizinhos que tiveram melanomas removidos.

No entanto, nem todos os melanomas são facilmente visíveis. A mãe de uma das minhas amigas morreu de melanoma que estava dentro da orelha dela — muito longe para ser visto sem uma observação cuidadosa. Por isso, sempre passo protetor solar nas orelhas. Além disso, toda vez que vou à minha médica, peço que ela examine o topo da minha cabeça e minhas costas para ver se há algum sinal de câncer. Até agora, nenhum foi encontrado.

O melanoma é um tipo grave de câncer de pele que se origina nas células produtoras de pigmento, chamadas melanócitos. Embora seja menos comum do que outros tipos de câncer de pele, é mais perigoso porque pode se espalhar rapidamente. A detecção precoce, por meio da verificação de pintas que mudam de aparência ou de novas manchas, oferece a melhor chance de recuperação total.

O melanoma pode se tornar perigoso e fatal em apenas seis semanas, se for de um tipo agressivo. Enquanto algumas formas crescem lentamente ao longo de meses ou anos, outras invadem camadas profundas da pele e se espalham rapidamente. Detectá-lo e tratá-lo precocemente proporciona a maior chance de cura total.

No entanto, nem todas as pessoas que desenvolvem câncer de pele têm essa sorte. Quando o melanoma se torna perigoso, ele pode ser tratado e, muitas vezes, curado com um medicamento de prescrição fabricado pela Merck (conhecida como MSD fora dos EUA e do Canadá), chamado Keytruda®. Não se trata de quimioterapia nem de radioterapia. É uma imunoterapia que atua em conjunto com o sistema imunológico para ajudar a combater certos tipos de câncer.

O sistema imunológico envia certos tipos de células, chamadas células T, por todo o corpo para detectar e combater infecções e doenças, incluindo o câncer. As células cancerosas podem usar uma via bioquímica chamada PD-1 (receptor de morte programada 1) para se esconder das células T. Isso impede que as células T ataquem as células cancerosas e permite que estas cresçam e se espalhem. O Keytruda® bloqueia a via PD-1 para ajudar a impedir que as células cancerosas se escondam.

Ele é usado para tratar e, muitas vezes, curar não apenas o melanoma, mas também o câncer de pulmão de células não pequenas, o câncer de células escamosas de cabeça e pescoço, o câncer de cólon, o câncer de reto, o câncer de estômago, o câncer cervical, o carcinoma de células renais, o câncer uterino, o câncer de mama triplo-negativo e o câncer de ovário.

O PD-1 e o PD-L1 (ligante 1 da morte celular programada) ajudam a controlar o sistema imunológico e a prevenir a autoimunidade^1-2. No entanto, as células cancerosas podem usar esse sistema para escapar da detecção imunológica, crescer e metastatizar. O receptor PD-1 (também conhecido como CD279) está presente na superfície das células T ativadas. Ele é uma parte importante de nossa proteção natural contra o câncer por meio de um ciclo de imunidade contra o câncer. Esse ciclo permite que o sistema imunológico tenha uma resposta anticâncer e elimine as células cancerosas.

Primeiro, as células dendríticas capturam células tumorais que apresentam antígenos de superfície celular mutantes. Em segundo lugar, as células dendríticas preparam as células T com o antígeno tumoral, ativando, assim, as células T citotóxicas. Em terceiro lugar, as células T ativadas se deslocam até o tumor e se infiltram em seu ambiente. Em quarto lugar, as células T ativadas reconhecem e se ligam às células cancerosas. Em quinto lugar, as células T efetoras ligadas liberam citotoxinas, que induzem a apoptose nas células cancerosas que têm como alvo.

Por fim, as células cancerosas em processo de morte liberam mais antígenos associados ao tumor, o que propaga ainda mais o ciclo imunológico e mata mais células cancerosas. No entanto, essa resposta deve ser devidamente regulada para manter o equilíbrio entre o reconhecimento e a destruição adequados dos tumores e a superestimulação inadequada das respostas imunológicas, que pode levar a danos em células e tecidos normais e saudáveis. A via de sinalização do PD-1 (ou PD-L1) é uma parte essencial dessa regulação.

O receptor PD-L1 está presente na superfície das células T ativadas. Seus ligantes, PD-L1 e PD-L2, são amplamente expressos na superfície de células dendríticas ou macrófagos. PD-L1 e PD-L2 são proteínas de ponto de controle imunológico que atuam como fatores coinibitórios. Elas podem interromper ou limitar o desenvolvimento da resposta das células T.

A interação entre PD-L1 e PD-L2 com seus receptores correspondentes garante que o sistema imunológico seja ativado apenas no momento apropriado. Isso minimiza a probabilidade de inflamação autoimune crônica. No entanto, as células tumorais podem explorar essa via de ponto de controle imunológico para escapar da detecção e inibir a resposta imunológica. O PD-L1 é frequentemente superexpresso em células tumorais ou em células não transformadas no microambiente tumoral.

O PD-L1 nas células tumorais pode se ligar aos receptores PD-1 nas células T ativadas. Isso inibe as células T citotóxicas. Essas células T desativadas permanecem inibidas no microambiente tumoral.

No entanto, nem todo paciente com melanoma em estágio avançado é curado apenas com o uso do Keytruda®. Em vez disso, alguns desses pacientes estão sendo tratados e curados com a adição de uma vacina contra o melanoma ao seu tratamento. Duas empresas, a Moderna e a Merck, vêm testando a nova vacina contra o melanoma nesses pacientes.

Resultados recentes de seus ensaios clínicos mostraram que, quando a vacina foi administrada em conjunto com o Keytruda®, os pacientes viveram mais tempo e seu melanoma não se espalhou pelo corpo. Os oncologistas diriam que não houve metástase. Os médicos removem cirurgicamente o melanoma e sequenciam o material genético para identificar mutações específicas do tumor daquele paciente.

A bioinformática e os algoritmos identificam os neoantígenos mais imunogênicos (marcadores moleculares distintos nas células cancerosas). Um RNA mensageiro (RNAm) personalizado é sintetizado para codificar até 34 alvos distintos de neoantígenos (novos antígenos). Administrada por meio de nanopartículas lipídicas juntamente com o Keytruda® (pembrolizumabe), a vacina instrui as células a produzirem esses neoantígenos, levando o sistema imunológico a atacar as células cancerosas remanescentes. Nenhum novo melanoma surgiu.

Observe que a Moderna é a mesma empresa que fabrica vacinas baseadas em RNAm para prevenir a Covid-19 e a influenza (gripe)^3-5. Observe também que existem milhões de moléculas de RNAm que codificam proteínas em todo o corpo. Ou seja, o DNA no núcleo celular é transcrito em RNAm, que é traduzido em proteínas.

Nossas células saudáveis possuem antígenos que nosso sistema imunológico reconhece como próprios. Células cancerosas e células infectadas por vírus ou bactérias produzem neoantígenos que o sistema imunológico reconhece como estranhos — para que possa atacá-las e destruí-las. Os vírus que causam a Covid-19 e a gripe contêm, cada um, um RNA relativamente grande que codifica proteínas necessárias para que os vírus sobrevivam, se reproduzam e se espalhem pelo corpo.

O RNAm nas vacinas codifica proteínas chamadas antígenos que ativam os glóbulos brancos produzidos no timo (células T), que localizam e eliminam as células cancerosas.

Uma vacina é algo que estimula o sistema imunológico de uma pessoa a produzir imunidade contra uma doença específica, protegendo-a dessa doença. Por exemplo, os tumores produzem antígenos específicos, assim como os vírus e os organismos patogênicos. Muitas vacinas potenciais contra o câncer estimulariam o sistema imunológico de uma pessoa, fazendo com que ele atacasse o antígeno tumoral (*tumor antigen*, TA).

Os TAs são importantes na iniciação, progressão e metástase do tumor³. Eles podem incluir antígenos associados a tumores (tumor-associated antigens, TAAs) e antígenos específicos de tumores (tumor-specific antigens, TSAs). Assim, as vacinas de RNAm forneceriam informações genéticas que codificam os TAs. Além disso, o RNAm coletado de amostras tumorais de pacientes pode ser usado para identificar e direcionar os TAs específicos de cada paciente⁴.

O objetivo é identificar todas as mutações somáticas únicas na amostra tumoral de um paciente específico⁵. Essas vacinas contra o câncer são projetadas de forma racional. As vacinas terapêuticas contra o câncer estimulam respostas imunes mediadas por células que podem eliminar ou reduzir o tamanho e a metástase dos tumores.

Assim, as vacinas de RNAm poderiam, potencialmente, ser utilizadas no tratamento de doenças infecciosas e do câncer. Ao contrário das vacinas baseadas em vírus geneticamente modificados, o RNAm não é infeccioso. Não há risco de ele sofrer mutações. A imunidade antiviral não é um problema; portanto, a vacina pode ser administrada repetidamente. Por fim, milhões de vacinas de RNAm podem ser produzidas de forma rápida e econômica.

Assim, pesquisadores estão desenvolvendo vacinas de RNAm que podem curar muitos tipos de câncer. Elas podem ser inseridas em células dendríticas (dendritic cells, DCs) isoladas do sangue do paciente. Ou seja, as DCs são ativadoras-chave de uma resposta imunológica adequada. Elas conectam os sistemas imunológicos inato e adquirido, provocando respostas contra os antígenos tumorais. Existem vários ensaios clínicos de vacinas de RNAm contra uma variedade de tumores.

Conforme escrevi em artigos anteriores na Meer, vacinas baseadas na tecnologia de RNAm estão sendo testadas quanto à sua capacidade de prevenir e até mesmo curar muitos tipos de câncer^6-7. Como mencionei nesses artigos, um RNAm autorreplicante codifica proteínas produzidas tanto pelo vírus causador da Covid-19 quanto pelo tipo específico de células de melanoma em pacientes com câncer.

Biópsias coletadas de amostras do tumor de um paciente podem ser usadas para identificar e direcionar os TAAs e TSAs específicos do paciente. Elas estimulam respostas imunes mediadas por células que podem eliminar ou reduzir o tamanho e a metástase dos tumores. Esse tratamento personalizado evita os efeitos colaterais prejudiciais observados com medicamentos mais antigos que eram administrados para tratar o câncer, com sucesso limitado. Ao mesmo tempo, o Keytruda® ajuda o sistema imunológico do paciente a reconhecer melhor as células cancerosas e eliminá-las.

A Moderna está testando uma de suas vacinas de RNAm para avaliar sua capacidade de ajudar o Keytruda® a curar o melanoma e impedir que ele reapareça^8-11. O estudo envolveu pacientes com melanoma de alto risco nos estágios IIB a IV que tiveram o câncer removido cirurgicamente.

A vacina personalizada de RNAm contra o câncer testada é chamada de intismeran autogene (anteriormente conhecida como mRNA-4157 ou V940). Ela marca os TAAs (antígenos tumorais específicos) distintos de cada paciente. É administrada junto com o Keytruda® para treinar as células T a identificar e destruir as células do melanoma.

O melanoma é removido por meio de cirurgia. O material genético é sequenciado para que possam ser encontradas mutações específicas apenas do tumor daquele paciente. Os TAAs mais imunogênicos são identificados por meio de bioinformática e algoritmos. É sintetizado um RNAm personalizado que codifique até 34 TAAs distintos. Ele é formulado em nanopartículas lipídicas semelhantes às utilizadas nas vacinas contra a Covid-19 baseadas em RNAm.