El transcriptoma es el conjunto completo de transcritos (moléculas de ARN) presentes en una célula, un tejido o un organismo en un momento dado 1. Identifica aquellos genes que se están transcribiendo o expresando de forma activa. A diferencia del genoma, que es relativamente estático, el transcriptoma es muy dinámico y cambia en respuesta a las condiciones ambientales y a las etapas de desarrollo. El genoma puede modificarse parcialmente mediante la adición de grupos metilo a la citosina (C) o a la adenina (A). Esto las convierte en N6-metiladenina, 5-metilcitosina y N4-metilcitosina.

La desaminación espontánea de la 5-metilcitosina produce timina y un desajuste entre la timina (T) y la guanina (G), también conocido como desajuste T:G. Puede producirse una reparación del ADN, que a menudo lo convierte de nuevo en el par de bases C:G original. Sin embargo, una A puede sustituir a una G, lo que da lugar a una mutación. Las enzimas de reparación del ADN no corregirán esta mutación cuando el ADN de doble cadena de la célula se replique durante el ciclo celular. La cadena que porta la T se complementará con una A en una de las células hijas, de modo que la mutación se vuelve permanente.

Cuando las partes del ADN se encuentran en la región promotora de un gen, esto suele desactivar la transcripción de dicho gen. En los mamíferos, la metilación del ADN es esencial para el desarrollo normal y desempeña un papel importante en la impronta genómica, la inactivación del cromosoma X, la represión de la transcripción de elementos transponibles, el envejecimiento y la carcinogénesis. La metilación del ADN se da casi exclusivamente en dinucleótidos CpG, y las citosinas de ambas cadenas suelen estar metiladas. Aproximadamente el 75 % de los dinucleótidos CpG están metilados en las células somáticas. Por el contrario, los genomas de la mayoría de las plantas, los invertebrados, los hongos y los protistas presentan un mosaico de metilación. Es decir, solo se metilan elementos genómicos específicos.

Los grupos metilo también pueden eliminarse del ADN y volver a establecerse entre generaciones en los mamíferos. Casi todos los grupos metilo procedentes de los progenitores se eliminan, primero durante la gametogénesis y de nuevo en la embriogénesis temprana, produciéndose en cada ocasión una desmetilación y una remetilación.

Sin embargo, en muchos tipos de cáncer, las islas CpG de los promotores génicos sufren hipermetilación. Esto provoca un silenciamiento transcripcional que puede ser heredado por las células hijas tras la división celular. Las alteraciones de la metilación del ADN son un componente importante del desarrollo del cáncer en muchos casos. La hipometilación, en general, surge antes y está relacionada con la inestabilidad cromosómica y la pérdida de la impronta genética, mientras que la hipermetilación se asocia a los promotores y puede surgir como consecuencia del silenciamiento de los supresores de oncogenes.

En los seres humanos y otros mamíferos, los niveles de metilación del ADN pueden utilizarse para estimar con precisión la edad de los tejidos y los tipos celulares, lo que constituye un reloj epigenético preciso. Además, el ejercicio de alta intensidad puede provocar una reducción de la metilación del ADN en las células del músculo esquelético. Asimismo, los cambios en la metilación del ADN en el cerebro pueden ser importantes para la memoria y el aprendizaje.

Estos cambios en la metilación del ADN no suelen provocar alteraciones permanentes en la secuencia de bases subyacente. Por el contrario, la forma en que se transcribe el ADN es temporal y dinámica. Esto permite a las células y a los organismos adaptarse rápidamente a los cambios en su entorno y a los provocados por los numerosos ciclos biológicos que son esenciales para la vida.

Existen muchos tipos de ARN. Durante muchas décadas, los científicos se centraron en el ARN mensajero (ARNm), el ARN de transferencia (ARNt) y el ARN ribosómico (ARNr). Se pensaba que estos formaban parte de una «máquina». Francis Crick propuso el dogma central de la biología molecular: la información fluye del ADN al ARN y de ahí a las proteínas, que constituyen la maquinaria de la vida. Incluso existía la hipótesis de «un gen, un polipéptido», según la cual cada gen codifica un único péptido o proteína.

Es decir, se decía que un gen era un fragmento de ADN que codifica una proteína o un polipéptido (como la insulina). Ahora sabemos que hay excepciones importantes a esto. En los seres humanos se pueden producir millones de tipos diferentes de proteínas a partir de solo unos 20 000 genes. Es decir, al estar expuesto a cientos de miles o millones de antígenos, nuestro sistema inmunitario produce millones de anticuerpos. Esto se consigue mediante el empalme de porciones de segmentos genéticos, como ocurre con los genes que codifican las regiones variables, de diversidad y de unión de los anticuerpos en el sistema inmunitario humano.

También hemos aprendido que existen otros tipos importantes de ARN. Solo alrededor del 2 % del genoma nuclear humano codifica ARNm que da lugar a proteínas (o su precursor, el ARNnh, o ARN nuclear heterogéneo). Para producir proteínas humanas, primero el ADN se transcribe en ARNnh, que se convierte en ARNm, el cual puede traducirse en polipéptidos o proteínas. Las proteínas proporcionan soporte estructural, catalizan muchas reacciones diferentes en las células y contribuyen a la comunicación intercelular. Cuando las moléculas de ARN actúan como catalizadores, se denominan enzimas de ARN, ribozimas o ARN catalítico.

Los genes también pueden silenciarse mediante pequeños ARN interferentes (siRNA, por sus siglas en inglés, small interfering RNA) en plantas y algunos invertebrados. Se están utilizando en ensayos clínicos para el tratamiento de diversas enfermedades. Algunos ARN no codificantes son procesados por Dicer y Drosha para formar ARN dependientes de Dicer y Drosha, que desempeñan un papel esencial en la respuesta celular al daño en el ADN. Dicer cataliza la escisión hidrolítica del ADN de doble cadena largo en fragmentos más cortos de siRNA que contienen unos 20 nucleótidos. Estos fragmentos penetran en el citoplasma e interactúan con el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RNA-induced silencing complex o RISC por sus siglas en inglés).

Se dirigen al ARNm uniéndose a tan solo 6-8 nucleótidos en la región semilla situada en el extremo 5’ del miRNA. Las proteínas Argonaute del RISC pueden unirse a los miARN, los siRNA y los ARN que interactúan con Piwi (piARN) para impedir la traducción del ARNm en proteínas. Los piARN forman complejos con las proteínas Piwi, que se han relacionado con el silenciamiento epigenético y postranscripcional de retrotransposones y otros elementos genéticos en las células de la línea germinal, especialmente durante la espermatogénesis.

Los piARN se unen a las proteínas piwi para reprimir los transposones y proteger el genoma de este tipo de mutaciones. Desencadenan la generación de otra clase de ARN pequeños, denominados ARN 22G, que silencian los transposones. Así pues, los piARN actúan como parte del sistema inmunitario que distingue el ARNm de los ARN exógenos y deletéreos. Los genes que codifican las proteínas piwi se describieron por primera vez como «P-element induced wimpy (piwi) testis» en Drosophila.

Actualmente se sabe que codifican proteínas reguladoras que ayudan a mantener la diferenciación incompleta en las células madre y la velocidad de división celular en las células de la línea germinal.

Algunos genes codifican siRNA. Estos garantizan la estabilidad genómica silenciando elementos genéticos egoístas endógenos, como los retrotransposones y las secuencias repetitivas. Los siRNA contienen entre 21 y 25 pares de bases. Se utilizan en investigación para reducir o inhibir temporalmente la expresión de genes específicos, normalmente mediante la degradación de sus ARNm correspondientes antes de que puedan traducirse en proteínas específicas.

También hay fragmentos de ADN que codifican otros tipos de moléculas de ARN, entre los que se incluyen algunos que actúan como catalizadores y otros que regulan la transcripción y la traducción (como los siRNA). Algunos de estos ARN pueden unirse al ADN o al ARNm, activándolos o desactivándolos. A lo largo de la vida de una célula, es necesario activar o desactivar diferentes genes en el momento preciso, en respuesta a estímulos ambientales. El ARN y las proteínas necesarios se producen en el momento adecuado y en los lugares correctos de la célula. Por otro lado, en el cáncer, la transcripción de parte del ADN (oncogenes) puede permanecer activa cuando debería haberse desactivado.

También hay miles de ARN no codificantes largos, denominados lncARN por sus siglas en inglés (long noncoding RNA), que coordinan y regulan otros genes y que, a su vez, están regulados por algunas proteínas clave 2-3. Al menos uno de ellos, el lncRNA-p21, está regulado directamente por la oncoproteína p53. Este forma un complejo de lncRNA-ribonucleoproteína al unirse a un factor nuclear. Se trata de un represor transcripcional que facilita la apoptosis mediada por p53. Por lo tanto, algunos lncRNA desempeñan un papel importante en la etiología del cáncer. También existen ARN intergénicos largos (lncARN) que no se solapan con genes codificadores de proteínas.

Cuentan con regiones promotoras altamente conservadas que reclutan la unión y la regulación directa de factores de transcripción esenciales. También existen lncARN antisentidos que se solapan con genes conocidos que codifican proteínas, así como lncARN intrónicos que se codifican dentro de los intrones de genes codificadores de proteínas. Los lncARN constituyen una capa críptica, pero fundamental, del código regulador genético. Aproximadamente un tercio de ellos están asociados a complejos modificadores de la cromatina que modulan vías celulares clave. Además, la cromatina purificada contiene el doble de ARN que de ADN.

Además, algunos genes codifican pequeños fragmentos de ARN, como los miARN, en lugar de proteínas. Es decir, los miARN son de cadena simple y contienen unos 22 nucleótidos. Muchos permanecen dentro de las células, pero otros (los miARN extracelulares) pueden circular por todo el entorno extracelular. Ambos tipos pueden unirse al ARNm e impedir que se traduzca en un polipéptido o una proteína. Sin embargo, primero se transcribe del ADN un miARN primario (pri-miARN) más largo.

El pri-miARN presenta estructuras en horquilla de doble cadena que son reconocidas por una proteína en el núcleo de la célula. Este complejo entre la proteína nuclear y el pri-miARN se asocia con la proteína Drosha para formar un complejo microprocesador. Este hidroliza el pri-miARN para formar un miARN preliminar (pre-miARN). El pre-miARN se exporta fuera del núcleo celular al citosol. Allí, se hidroliza aún más en una reacción catalizada por la enzima RNasa denominada Dicer para dar lugar al miARN. A continuación, los miARN pueden unirse a determinados ARNm para impedir que se traduzcan en proteínas. Esta es una parte importante de la regulación postranscripcional de la expresión génica.

Los ARN no codificantes (ARNnc) también son importantes en la regulación de la expresión de los genes implicados en los ritmos circadianos 4. Por ejemplo, los miARN pueden regular la expresión génica degradando el ARNm o inhibiendo la traducción a péptidos o proteínas, mientras que los ARN largos no codificantes (ARNlnc) y los ARN circulares (ARNcirc) pueden modular la organización de la cromatina, la actividad de los factores de transcripción, la estabilidad del ARN, las interacciones proteicas y las redes de ARN endógeno competidor (ceARN).

Es decir, los miARN, los ARN largos no codificantes (lncARN) y los ARN circulares (ARNc) pueden actuar como guías moleculares, andamios, señuelos o esponjas que, en conjunto, ajustan con precisión la expresión de varios genes. Muchos miARN se expresan de forma rítmica. Regulan componentes fundamentales del oscilador. Por ejemplo, el miR-375 es un regulador postranscripcional clave del ritmo circadiano a través de su interacción directa con el gen del reloj atemporal o timeless en inglés.

Además, los miARN desempeñan un papel importante en la segregación cromosómica, la diferenciación de las células en desarrollo, el metabolismo y la muerte celular programada (apoptosis). Se ha relacionado la presencia de defectos en los miARN con el cáncer y la diabetes. Por ejemplo, el miARN-802 se encuentra sobreexpresado en la diabetes tipo II. Asimismo, los miARN de doble cadena pueden unirse a secuencias complementarias del ADN, inhibiendo así su transcripción a ARNm. Otros tipos de ARN, denominados ARN no codificantes activadores, pueden activar la transcripción al interactuar con el complejo proteico mediador para estabilizar la estructura de la cromatina.

Sin embargo, algunos miARN son muy beneficiosos para la salud humana. Entre ellos se encuentran los miARN presentes en la leche materna 5-6. La leche materna contiene nutrientes (proteínas, grasas, hidratos de carbono, minerales y vitaminas) y otros compuestos bioactivos, como la lactoferrina, las inmunoglobulinas, los factores de crecimiento, los oligosacáridos y las grasas poliinsaturadas. A diferencia de la leche de fórmula, que tiene un contenido nutricional constante, la leche materna adapta su composición a las necesidades de crecimiento del lactante en las diferentes etapas.

Deja una huella molecular duradera que optimiza el crecimiento y el desarrollo de un sistema inmunitario neuroendocrino sano, así como la salud intestinal neonatal. Los exosomas derivados de la leche materna humana (HMDE) son vesículas bioactivas que desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la integridad y el equilibrio dinámico de la función de barrera intestinal de los bebés y los lactantes. Contienen más de 1 400 microARN distintos. Los lactantes alimentados predominantemente con leche materna suelen presentar una metilación reducida del ADN del gen del receptor de glucocorticoides, lo que da lugar a una menor reactividad del cortisol ante el estrés.

De los aproximadamente 2 650 miARN maduros que hay en el cuerpo humano, solo unos pocos (entre 35 y 40) se encuentran en grandes cantidades en el sistema nervioso central (SNC). Esto sugiere claramente que existió una presión evolutiva altamente selectiva para que el SNC utilizara únicamente estos ARN no codificantes monocatenarios con el fin de establecer interacciones productivas entre los miARN y el ARNm, así como para la regulación a la baja de la expresión génica. Intervienen en la señalización intercelular y ayudan a regular el desarrollo embrionario, la neurogénesis en adultos y las respuestas a los estímulos ambientales.

Además, la metilación del ADN y la modificación de las histonas regulan la expresión de los miARN. Por otra parte, las mitocondrias almacenan numerosos miARN e influyen en sus actividades. Al mismo tiempo, los miARN se encuentran en mayor concentración en las dendritas y los sinaptosomas. Seis de ellos se regulan al alza en la enfermedad de Alzheimer. Pueden explicar gran parte de la neuropatología de esta enfermedad neurodegenerativa inflamatoria común y relacionada con la edad. Además, los miARN están implicados en el síndrome de X frágil, el síndrome de Rett, los trastornos del espectro autista, los trastornos depresivos mayores, la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. Seis miARN proinflamatorios inducibles, que abundan en el SNC, se expresan en niveles elevados en la enfermedad de Alzheimer esporádica. Parecen ser factores clave en su proceso esporádico y pueden explicar gran parte de su neuropatología.

Además, las secuencias de ADN a las que se dirigen los miARN se están utilizando junto con virus oncolíticos para expresar genes destinados a diversas terapias. Es decir, algunos virus pueden modificarse genéticamente para que contengan genes capaces de destruir las células cancerosas (por lo que se denominan «oncolíticos»).

Esta estrategia se ha desarrollado lo suficiente como para permitir la creación de potentes virus oncolíticos con una toxicidad mucho menor que la de los fármacos anticancerosos convencionales. Mejoran la administración, la duración y la eficacia terapéutica de los tratamientos basados en miARN que restauran o inhiben la función de los miARN desregulados en las células cancerosas. El resultado son tratamientos contra el cáncer cada vez más potentes y seguros.

Al igual que el hnARN, los precursores del ARNr y del ARNt se hidrolizan y, a continuación, se ligan para formar ARNm, ARNr o ARNt. En ocasiones, las moléculas de ARN precursoras actúan como sus propios catalizadores, acelerando el proceso. Por lo tanto, no solo el ARNm, sino también otras formas de ARN son importantes. De hecho, el ARNr, que se produce en el nucléolo de las células eucariotas, constituye la mayor parte del ARN de estas células. Los ribosomas se ensamblan en el nucléolo. Además, otras formas de ARN pueden regular la expresión génica y la traducción del ARNm en muchos tipos de proteínas. También hay partes cruciales del genoma humano que codifican los microARN o miARN. Estos hacen que algunos ARNm se traduzcan en proteínas e impiden que otros se traduzcan. Muchos miARN desempeñan un papel importante en la salud cardiovascular, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, las enfermedades autoinmunes, las respuestas inflamatorias, la sensibilidad a la insulina y la sensibilidad a los antidepresivos.

Al mismo tiempo, los miARN regulan la expresión génica en otras células de mamíferos y se expresan a distintos niveles en diferentes tejidos. Los investigadores están utilizando los miARN para dirigirse a secuencias que controlan la expresión de genes exógenos, así como a los tejidos que favorecen el crecimiento viral. Esto se está utilizando para mejorar los índices terapéuticos de los virus oncolíticos que expresan transgenes terapéuticos.

Sus esfuerzos han dado lugar a nuevas y prometedoras terapias y posibles curas para muchos tipos de cáncer. Estos virus oncolíticos son más potentes, pueden infectar a muchas especies y presentan una toxicidad menor que los fármacos anticancerosos convencionales. Además, los virus oncolíticos se han utilizado para mejorar la administración, la duración y la eficacia terapéutica de los tratamientos basados en miARN, diseñados para restaurar o inhibir la función de los miARN desregulados en las células cancerosas. Los esfuerzos recientes centrados en combinar la terapia con virus oncolíticos y la regulación de los miARN han suscitado un gran interés y una importante inversión de recursos en el desarrollo de terapias y curas contra el cáncer potentes y seguras.

Los miARN suelen estar codificados dentro de los intrones. En primer lugar, se transcribe a partir del ADN para formar un ARN largo, denominado ARN primario o pri-ARN, que puede contener numerosos miARN, incluidos los ARN en horquilla cortos (shARN). Estos se degradan parcialmente en el núcleo de la célula para dar lugar a miARN precursores (pre-miARN) más cortos (de unos 70 nucleótidos). Este proceso es catalizado por un complejo proteico denominado «Microprocesador».

Este contiene una ARN hidrolasa (ARNasa III) llamada Drosha. El pre-miARN se exporta fuera del núcleo y se hidroliza en una reacción catalizada por otra enzima ARNasa III llamada Dicer, produciendo el miARN maduro. Los dúplex de miARN, que no son perfectamente complementarios, contienen una cadena pasajera y una cadena guía. Este se une a un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). El RISC es guiado hasta su ARNm diana por la cadena de miARN. La cadena pasajera se elimina y la cadena guía se une a su ARNm diana. El complejo RISC puede silenciar genes, ya sea inhibiendo el inicio de la traducción o transportando el complejo a los cuerpos de procesamiento citoplasmáticos (p-bodies), donde el ARNm es desadenilado y destruido.

Un tipo de miARN, denominado «mirtrones», no es escindido por Drosha. En su lugar, el empalme y la desramificación producen un sustrato de pre-miARN para Dicer. Una vez hidrolizados por Dicer, funcionan igual que los miARN dependientes de Dicer. También hay algunos ARN no codificantes que proceden de intrones, pero que no son hidrolizados por Dicer. Se denominan «agotrones». Su estructura madura se asemeja a la del pre-miARN. Están muy conservados en los mamíferos y son estabilizados por las proteínas Argonaute. Inducen la represión de la transcripción de los ARNm diana de la misma forma que lo hace el miARN. Esta es otra forma en que los intrones cortos pueden regular la expresión de los genes.

Una vez eliminados muchos intrones del hnARN, estos se descomponen por hidrólisis. Sin embargo, cuando un gen de ARN está incrustado en un intrón, se expresa para formar miARN, ARN nucleolares pequeños (snoARN), ARN pequeños interferentes (siARN) y diversos ARN largos no codificantes (ARNlnc). Algunos lncARN pueden actuar como oncogenes. Se cree que muchos genes autorregulan su expresión a través de los ARN no codificantes presentes en sus intrones. Cabe señalar que, cuando se descubrieron por primera vez los intrones, se pensaba que solo estaban presentes en los eucariotas y no en los procariotas.

Además, los miARN pueden ser biomarcadores útiles para detectar enfermedades, como el cáncer de pulmón en fase inicial 7. Se analizaron los transcriptomas de pacientes con cáncer de pulmón en fase inicial. El objetivo era descubrir biomarcadores prometedores y sus funciones metabólicas asociadas. El análisis estadístico reveló que la expresión génica se produce en tres estadios. Se identificaron dos grupos principales, formados por genes con una elevada variabilidad entre los tres estadios. Además, se identificaron 7 742, 6 611 y 643 genes para los estadios I, II y III, respectivamente. El análisis topológico de la red de interacciones proteína-proteína permitió identificar siete biomarcadores candidatos.

Además, la inteligencia artificial está resultando útil para descubrir biomarcadores y desarrollar nuevas terapias 8. El aprendizaje automático (AA, o machine learning, ML) se está utilizando para analizar datos de transcriptomas. Esto nos permite comprender mejor los mecanismos de las enfermedades. Además, ayuda a identificar biomarcadores clave, acelera el desarrollo de nuevos fármacos y sugiere intervenciones terapéuticas. Los modelos de inteligencia artificial han analizado transcriptomas de cáncer automatizando los análisis y facilitando la interpretación de conjuntos de datos de secuencias de ARN para revelar subtipos de cáncer, biomarcadores y la heterogeneidad tumoral.

Los modelos de IA dividen los conjuntos de datos en conjuntos de entrenamiento y de prueba. Las muestras que contienen los conjuntos de datos de entrenamiento se someten a un preprocesamiento y a una selección de características para reducir la dimensión de los datos. Se identifican las características que representan genes clave, al tiempo que se eliminan los conjuntos de datos irrelevantes.

Se utilizan algoritmos de clasificación supervisada para identificar firmas genéticas que clasifican los genes en función de sus patrones de expresión. La IA utiliza diferentes modelos para realizar el análisis de secuencias de ARN, como las máquinas de vectores de soporte, los bosques aleatorios y la regresión logística. Los modelos de regresión predicen las etiquetas objetivo en función del tipo de datos de entrenamiento. Analizan los niveles de expresión de diversos genes presentes en la muestra. Se pueden utilizar varios modelos de regresión para realizar un análisis de enriquecimiento de vías de los genes expresados de forma diferencial, basándose en los cambios en la expresión génica. Esto minimiza la redundancia de datos y el ruido, al tiempo que identifica genes importantes implicados en la patogénesis.

Existe una base de datos de firmas genéticas relacionadas con la respuesta al tratamiento del cáncer, o Cancer Treatment Response gene signature DataBase (CTR-DB) 9. Es la primera base de datos de transcriptomas clínicos que recoge respuestas al tratamiento del cáncer. Además, ofrece diversas funciones de análisis de datos, lo que permite comprender mejor los determinantes moleculares de la resistencia a los fármacos. Existe una versión actualizada, CTR-DB 2.0. Cuenta con unos 190 conjuntos de datos de origen actualizados con información sobre resistencia primaria y 13 conjuntos de datos sobre resistencia adquirida, que abarcan 10 856 muestras de pacientes, 39 tipos de cáncer y 346 regímenes terapéuticos.

Además, CTR-DB 2.0 ha incorporado nuevas funciones de enriquecimiento de conjuntos de genes, análisis del microambiente tumoral y análisis de conectividad de firmas para ayudar a identificar los mecanismos de resistencia a los fármacos y descubrir posibles terapias combinadas. Por otra parte, se han ampliado considerablemente las funciones relacionadas con los biomarcadores. CTR-DB 2.0 permite validar los tipos celulares del microambiente tumoral como biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento.

Esto resultó especialmente útil para la validación de un panel combinado de biomarcadores y el descubrimiento del panel óptimo de biomarcadores utilizando muestras de pacientes de CTR-DB personalizadas por el usuario. También se han añadido el análisis de los propios conjuntos de datos de los usuarios, una interfaz de programación de aplicaciones y la financiación colectiva de datos.

Así pues, ahora sabemos que los genes codifican mucho más que ARNm, ARNt y ARNr. Además, nos damos cuenta de que la información no fluye en una sola dirección lineal. No siempre fluye del ADN al ARN y de ahí a las proteínas. Muchos tipos de ARN y proteínas pueden enviar información de vuelta al ADN en nuestros genomas. Pueden influir y controlar cuándo se transcriben los genes y cómo se puede acelerar o ralentizar el proceso de transcripción. Se trata de un proceso circular y no lineal.

La hipótesis de «un gen, un polipéptido» no está respaldada por los datos epigenéticos. Los genes de nuestras células humanas pueden codificar ninguna proteína (y solo ARN), un solo polipéptido o proteína, o bien muchas proteínas. Sin embargo, el 99 % de los genes codificadores de proteínas de nuestro organismo no se encuentran en nuestras células eucariotas humanas, sino en las bacterias de nuestro intestino. El cuerpo humano es un ecosistema complejo con un microbioma diverso. Sus genes no son el plano de una máquina.

Forman parte de un sistema vivo y dinámico que se adapta de forma rápida y adecuada a los cambios ambientales y a los múltiples ritmos del organismo. Lo hace a través de la epigenética. Por ello, el transcriptoma humano se está estudiando y analizando con todas las herramientas de las que disponemos, incluida la inteligencia artificial.

Notas

1 Casamassimi, Amelia, et al. “Transcriptome profiling in human diseases: new advances and perspectives.” International journal of molecular sciences 18.8 (2017): 1652. Transcriptome Profiling in Human Diseases: New Advances and Perspectives.
2 Rinn JL, Chang HY. Genome regulation by long noncoding RNAs. Ann. Rev. Biochem. (2012): 81, 145-166. Genome Regulation by Long Noncoding RNAs | Annual Reviews.
3 Kyung, Jaeryoung, et al. Multi-layered gene regulation by long noncoding RNAs: from chromatin to genome architecture. BMB reports 59.2 (2026): 112—multi-layered gene regulation by long noncoding RNAs: from chromatin to genome architecture - PMC.
4 Abdelmawla, Mai A., et al. Circadian rhythms and noncoding RNAs: mechanistic insights, clinical impact, and future opportunities for personalized medicine. Cancer Cell International (2026). Circadian rhythms and noncoding RNAs: mechanistic insights, clinical impact, and future opportunities for personalized medicine | Cancer Cell International | Springer Nature Link.
5 Markonda, Lakshmi Prasanna. “Human Milk: Nature’s Epigenetic Prescription.” MCN: The American Journal of Maternal/Child Nursing 51.1 (2026): 49. Human Milk : MCN: The American Journal of Maternal/Child Nursing.
6 Chen, Gen, et al. Human breast milk-derived exosomes and their positive role on neonatal intestinal health. Pediatric Research 98.1 (2025): 72-79. Human breast milk-derived exosomes and their positive role on neonatal intestinal health | Pediatric Research.
7 Thirunavukkarasu, Muthu Kumar, et al. Transcriptome profiling and metabolic pathway analysis towards reliable biomarker discovery in early-stage lung cancer. Journal of Applied Genetics 66.1 (2025): 115-126. Transcriptome profiling and metabolic pathway analysis towards reliable biomarker discovery in early-stage lung cancer | Journal of Applied Genetics | Springer Nature Link.
8 Bakhtiyar, Anam, et al. “AI-driven approaches in therapeutic interventions: Transforming RNA-seq analysis into biomarker discovery and drug development.” Drug Discovery Today 30.7 (2025): 104391. AI-driven approaches in therapeutic interventions: Transforming RNA-seq analysis into biomarker discovery and drug development - ScienceDirect.
9 Jiang, Jianzhou, et al. CTR-DB 2.0: an updated cancer clinical transcriptome resource, expanding primary drug resistance and newly adding acquired resistance datasets and enhancing the discovery and validation of predictive biomarkers. Nucleic Acids Research 53.D1 (2025): D1335-D1347. CTR-DB 2.0: an updated cancer clinical transcriptome resource, expanding primary drug resistance and newly adding acquired resistance datasets and enhancing the discovery and validation of predictive biomarkers | Nucleic Acids Research | Oxford Academic.