Esperanza contra el cáncer de páncreas

Se han logrado avances notables en el tratamiento y, posiblemente, la curación del cáncer de páncreas Avanzado ^1-2. Los tratamientos actuales para los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, por sus siglas en inglés) aportan algunos beneficios. Más del 90 % de todos los diagnósticos de cáncer de páncreas corresponden al PDAC. Este tipo de cáncer se origina en el revestimiento de los conductos pancreáticos.

Es difícil de diagnosticar en una fase temprana y suele tener un pronóstico muy desfavorable. La tasa de supervivencia a cinco años es inferior al 10 %. Más de la mitad de los cánceres de páncreas se diagnostican cuando ya han hecho metástasis. La tasa de supervivencia relativa a cinco años para el cáncer de páncreas metastásico es de aproximadamente el 3 %. La quimioterapia se administra normalmente como tratamiento de primera línea y, cuando es necesario, como tratamiento de segunda línea. Sin embargo, con la quimioterapia de segunda línea, la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) es de 3 a 4 meses, mientras que la mediana de supervivencia global es de 6 a 7 meses.

Se estima que la incidencia del PDAC en EE. EE. UU. aumentará hasta alcanzar los 67 440 nuevos casos en 2025. ³. El notable aumento de la incidencia del cáncer de páncreas se debe, al menos en parte, a un incremento considerable de los factores de riesgo conocidos, entre ellos la obesidad de origen alimentario.

Una característica fundamental del PDAC es un microambiente ácido e hipóxico caracterizado por una matriz extracelular profusa, una vascularización deficiente y una transferencia bidireccional de señales entre las células cancerosas pancreáticas y las células que residen en el microambiente. Estas células incluyen células pancreáticas estrelladas, fibroblastos, macrófagos y otras células inmunitarias, células endoteliales y nervios del sistema autónomo.

Vías descendentes de RAS Las vías descendentes mejor caracterizadas estimuladas por RAS activo son la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP, por sus siglas en inglés) (RAF/MEK/ERK/p90RSK) y la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/AKT/mTOR, que promueven la multiplicación celular, la supervivencia y la metástasis. Aunque las mutaciones activadoras en los oncogenes y la inactivación de los genes supresores de tumores desempeñan un papel fundamental en el inicio de los cánceres, incluido el PDAC, cada vez se reconoce más el papel crucial de la promoción de las células iniciadas en la patogénesis de esta enfermedad.

Muchas mutaciones impulsoras en neoplasias hematológicas y tumores sólidos se producen muy temprano en la vida, a veces durante la gestación, y la expansión clonal tiene lugar décadas antes del diagnóstico de cáncer. Estudios recientes sobre otros tipos de cáncer respaldan la idea de que las células normales albergan mutaciones en oncogenes que solo progresan a un cáncer manifiesto en respuesta a factores ambientales modificables.

Estos estudios recientes, que aprovechan nuevas tecnologías, llegaron a conclusiones que recuerdan a los primeros estudios que separaban la carcinogénesis en etapas de iniciación y promoción, y refuerzan la noción de que evitar la promoción es un enfoque importante en la prevención del cáncer. Existen dos factores de riesgo principales para el PDAC: la obesidad y el estrés crónico. Estos estimulan la promoción de las células pancreáticas iniciada por oncogenes hacia un PDAC manifiesto.

Las mutaciones oncogénicas en los miembros de la familia de genes que codifican el virus del sarcoma de la rata (RAS, por sus siglas en inglés) —concretamente, KRAS, HRAS y NRAS— se observan en más del 90 % de los tumores de PDAC ⁴. La mayoría de estas mutaciones (>80 %) presentan sustituciones en el codón 12 del gen KRAS. Las mutaciones activadoras de RAS se dan en más del 90 % de los tumores de PDAC. RAS fue el primer gen identificado como causante de cáncer en humanos, incluyendo leucemias, mielomas múltiples, cánceres de piel y muchos tumores sólidos. Las proteínas RAS son importantes para el desarrollo celular normal.

Funcionan como interruptores que alternan entre el estado «apagado» (inactivo, unido a GDP) y el estado «encendido» (activado, unido a GTP). En condiciones celulares normales, la proteína RAS se encuentra en cantidades más limitadas en su estado activo, presumiblemente para equilibrar la señalización. Sin embargo, cuando el gen RAS muta, la proteína resultante queda atrapada en el estado activado. Esto conduce a un crecimiento celular descontrolado que, en última instancia, hace que las células se vuelvan cancerosas.

Los cánceres más frecuentes impulsados por oncogenes RAS son los de pulmón, colon y páncreas. A nivel mundial, se estima que hay 10 millones de muertes por cáncer al año,y entre el 10 % y el 15 % de estas muertes son causadas por oncogenes RAS. El cáncer de pulmón es el más frecuente de los tumores malignos; aunque su incidencia ha disminuido notablemente en el mundo occidental, sigue siendo elevada. Concretamente, el tabaquismo se asocia principalmente a altas tasas de mutaciones del KRAS en los cánceres de pulmón.

Las mutaciones del KRAS también son comunes en los adenocarcinomas de páncreas y los cánceres colorrectales, mientras que las mutaciones del NRAS son más frecuentes en los melanomas, los cánceres de tiroides y las leucemias, y las del HRAS en los tumores renales y tiroideos. Durante décadas, se consideró que el RAS era «indotable», ya que resultaba difícil identificar un sitio adecuado al que pudiera unirse un fármaco inhibidor. Además, las proteínas RAS son relativamente pequeñas y carecen de actividad enzimática intrínseca. Esto significa que no pueden ser diana utilizando los mismos mecanismos que se han empleado con los inhibidores de la tirosina quinasa.

En segundo lugar, RAS desempeña un papel fundamental en el crecimiento celular. Aunque tenía sentido actuar sobre el RAS mutado que impulsaba la proliferación descontrolada, el bloqueo del RAS de tipo salvaje (como hicieron los inhibidores de RAS de primera generación) provocaba una toxicidad grave, ya que también afectaba a las células no cancerosas en crecimiento.

Existe una compleja interacción entre la señalización de KRAS, la proteína asociada al coactivador transcripcional YES1 (YAP, por sus siglas en inglés) y las quinasas de la familia Src (SFK) en la patogénesis del PDAC y la sensibilidad a los fármacos ³. Las señales neuronales regulan funciones críticas de las células cancerosas, entre ellas su proliferación y diseminación. Además, el estrés crónico favorece el desarrollo del cáncer de páncreas (PDAC) a través del sistema nervioso simpático, mediado por los receptores β-adrenérgicos que expresan las células del PDAC y otras células del microambiente tumoral.

Dado que el estrés y la obesidad actúan conjuntamente para favorecer la progresión del PDAC, podrían desarrollarse nuevas estrategias combinadas para prevenir esta enfermedad mediante el reuso de fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) que se utilizan ampliamente para tratar trastornos y enfermedades cardiovasculares y metabólicas.

Obesidad de origen alimentario, tabaquismo y la pancreatitis crónica, los trastornos metabólicos relacionados con la alimentación —entre los que se incluyen la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y el síndrome metabólico— se asocian con un mayor riesgo de desarrollar PDAC y otros tipos de cáncer. En comparación con la adiposidad total, la adiposidad abdominal es un factor de riesgo más importante para el PDAC. El síndrome metabólico persistente, caracterizado por una circunferencia de cintura elevada, hiperglucemia en ayunas, niveles altos de triglicéridos e hipertensión, se asocia con un aumento del 30 % en el riesgo de PDAC.

Además, el fármaco antidiabético metformina y el aumento de la actividad física reducen la obesidad y el desarrollo del PDAC. Cada vez hay más pruebas que respaldan la idea de que las señales neuronales inducen y regulan capacidades funcionales críticas de las células cancerosas, conocidas como los rasgos distintivos del cáncer, entre los que se incluyen la proliferación celular, la resistencia a la muerte celular, la invasión y la metástasis, y la inflamación promotora de tumores. Los nervios del microambiente tumoral pancreático están rodeados e invadidos por células cancerosas.

Los nervios pancreáticos influyen en el metabolismo de las células cancerosas mediante la liberación de serina, lo que favorece el crecimiento de las células del cáncer de páncreas (PDAC) dependientes de la serina cuando el suministro de este aminoácido es limitado. El papel activo de los nervios en la promoción tumoral durante el desarrollo del cáncer en el páncreas, un órgano altamente inervado, constituye una característica clave novedosa en la patogénesis de esta devastadora enfermedad.

El páncreas está inervado por fibras del sistema nervioso autónomo que aumentan de tamaño (hipertrofia neural) y de número (mayor densidad neural) en las primeras fases del cáncer de páncreas. Los nervios pancreáticos son componentes importantes del microambiente tumoral pancreático que interactúan con las células epiteliales y estromales transformadas, incluidas las células de fibroblastos y de células endoteliales e inmunitarias, y es probable que regulen el crecimiento tumoral de forma diferente en función de la cantidad y el tipo de inervación.

Además de las interacciones paracrinas y autocrinas entre las células tumorales y los nervios locales, es importante tener en cuenta los efectos de la hiperactivación del sistema nervioso autónomo (SNA) en el desarrollo del cáncer. El estrés crónico y el desarrollo del cáncer alteran el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA, por sus siglas en inglés), que controla la liberación de glucocorticoides, y el sistema nervioso simpático (SNS), que regula los niveles de catecolaminas.

El SNS, que inerva prácticamente todos los sistemas orgánicos principales, reacciona al estrés percibido por el cerebro liberando el neurotransmisor catecolamínico norepinefrina (también conocida como noradrenalina) desde las terminaciones nerviosas simpáticas de todo el cuerpo y epinefrina (también conocida como adrenalina) desde la médula suprarrenal al torrente sanguíneo. A su vez, estas catecolaminas provocan respuestas biológicas al actuar a través de los receptores adrenérgicos α y β, incluidos ADRB1, ADRB2 y ADRB3.

El estrés crónico acelera la progresión de muchos tipos de cáncer al activar las vías de señalización adrenérgicas β. Los acontecimientos vitales estresantes importantes son factores de riesgo en el desarrollo del PDAC. Además del SNS, los glucocorticoides liberados por la glándula suprarrenal durante el estrés crónico aumentan la metástasis del cáncer de páncreas mediada por neutrófilos hacia el bazo, lo que hace que el PDAC sea más mortal.

Existe una compleja interacción entre el estrés crónico, la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina. El estrés por aislamiento social (SIS, por sus siglas en inglés) induce obesidad, lo que conduce a resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria. A su vez, la obesidad inducida por la dieta, en particular la obesidad visceral, provoca una hiperactivación del sistema nervioso simpático (SNS) y un aumento de los niveles de catecolaminas, que desempeñan un papel importante en la patogénesis de los trastornos cardiovasculares y metabólicos asociados a la obesidad.

El daraxonrasib (RMC-6236) es un inhibidor multiselectivo oral de RAS(activado) que se dirige a las mutaciones de RAS unidas a trifosfato de guanosina y a las de tipo salvaje. Fue desarrollado por Revolution Medicines en Redwood City, California. El daraxonrasib se asoció a acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior en un tercio de los pacientes con PDAC con mutación en RAS previamente tratados; también se informó de actividad antitumoral.

La mayoría de los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), un cáncer altamente letal, presentan la enfermedad en estadio avanzado en el momento del diagnóstico. El daraxonrasib es un inhibidor no covalente, multiselectivo de RAS(activado) con actividad contra el estado activo de KRAS, HRAS y NRAS mutantes y de tipo salvaje. Al formar un tricomplejo con la ciclofilina A y el RAS unido al GTP dentro de las células, el daraxonrasib bloquea estéricamente la unión del efector RAS y suprime de forma potente la señalización descendente.

Al formar un tricomplejo con la ciclofilina A y el RAS unido al GTP dentro de las células, el daraxonrasib bloquea la unión de los efectores de RAS y suprime de forma potente la señalización posterior. Los investigadores esperan que esto sea solo el punto de partida. La combinación del daraxonrasib con otros fármacos —como un fármaco para la mutación única de KRAS— podría producir beneficios más duraderos. Es de esperar que las futuras variantes del daraxonrasib tengan menos efectos secundarios adversos.

Un ensayo clínico reciente ha revelado que el daraxonrasib casi duplicó la supervivencia —de 6,7 meses a 13,2 meses— en personas con un tipo de cáncer de páncreas avanzado. Estos resultados respaldan el estudio RASolute 302, actualmente en curso, un ensayo aleatorizado global de fase III que compara el daraxonrasib con la quimioterapia como tratamiento de segunda línea en pacientes con PDAC metastásico (número de ClinicalTrials.gov, NCT06625320).

Aunque aún no ha sido totalmente aprobado por la FDA, esta concedió a daraxonrasib la designación de terapia innovadora y la designación de medicamento huérfano, al tiempo que autorizó un programa de acceso ampliado para los pacientes que cumplan los requisitos ⁵.