Monod 23 : de l’opéron lactose à la transition allostérique

Nous voici rendus presque au terme d’une longue série qui a retracé les travaux du célèbre biologiste français Jacques Monod et de son équipe, qui lui ont valu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1965. Sans épuiser le sujet, il convient à présent de le clôturer sous son volet scientifique, tout ayant déjà été résumé pour ce qui est de la carrière d’un savant qui aura marqué son époque tant par ses découvertes que par ses engagements multiples (voir Monod 1 : Jacques Monod, un biologiste dans le siècle¹).

Suites et conséquences de la découverte de l’opéron lactose

Premier mécanisme du genre à avoir été identifié, l’opéron lactose est un mécanisme de régulation cellulaire impliquant l’intervention coordonnée de plusieurs gènes, au service d’une même fonction. Quelle aura été la portée de cette découverte ?

Jusqu’ici, avec l’établissement de la relation « un gène, une protéine » proposée par Beadle et Tatum (voir ici Monod 21²) et la découverte de la nature ADN des gènes, le gène était conçu comme le segment d’ADN qui contrôlait, chacun pour son compte, la fabrication d’une protéine chargée chacune d’une fonction spécifique. Or voilà que la production d’une protéine se trouve sous la dépendance de plusieurs gènes, expliquant qu’une substance présente dans le milieu puisse déclencher une cascade de phénomènes et être impliquée dans un processus de régulation.

Les phénomènes de régulation sont connus au moins depuis le XIXe siècle chez le vivant. Ainsi Claude Bernard (1813-1878) a montré l’existence d’une régulation de la glycémie (= taux de glucose du plasma sanguin) grâce au rôle du foie dans le stockage des glucides. Dans les années 1920, l’américain Walter Cannon (1871-1945) développe la notion d’homéostasie (= maintien de la constance des paramètres physico-chimiques) en s’appuyant sur la notion de milieu intérieur de Claude Bernard. Plus tard, on identifie des mécanismes de régulation dans le système nerveux central, dans lesquels interviennent des hormones et des médiateurs chimiques (=neurotransmetteurs) des cellules nerveuses. Mais tout ceci reste au niveau macroscopique, et les mécanismes intracellulaires qui y sont impliqués ne sont connus que superficiellement.

Le développement de la génétique avait de son côté conduit à ériger la permanence et la « supériorité » des gènes, entités intouchables et exclusivement modifiables par le hasard des mutations, insensibles, au moins directement, à l’action du milieu.

Avec l’opéron lactose, on entre donc dans le détail de la machinerie cellulaire.

On s’aperçoit d’un côté que les fondamentaux cybernétiques (voir ici Monod 10³) des processus de contrôle se retrouvent aux deux niveaux, macro- et microscopiques. On découvrira ainsi l’existence d’opérons à contrôle positif, comme l’est le système du lactose (l’inducteur débloque l’expression antérieurement réprimée du gène), et d’opérons à contrôle négatif (l’inducteur bloque l’expression du gène). D’un autre côté, la suprématie du gène, érigée en dogme par la génétique classique, n’interdit pas que le milieu puisse exercer une influence sur lui. Toutefois, cette influence du milieu s’opère selon un mode bien plus sophistiqué que n’avait pu l’envisager l’idée d’une transmission héréditaire de caractères acquis sous l’influence du milieu, telle que cela était communément admis encore au XIXe siècle, tant par un Lamarck qui en faisait un des piliers de sa thèse transformiste, que par Darwin soi-même.

Avec cette découverte, c’est tout un champ de recherches qui s’ouvre dans les dernières décennies du XXe siècle. C’est ainsi que l’on découvre d’autres opérons, que l’on passe des procaryotes aux eucaryotes, que l’on met en évidence plusieurs niveaux où s’exerce une régulation dans l’expression des gènes :

Le niveau de la transcription (ARN complémentaire d’une portion d’ADN), tel qu’il est décrit dans l’opéron lactose, avec des complications supplémentaires chez les eucaryotes ; la preuve directe d'un contrôle à ce niveau a du reste été apportée récemment grâce aux techniques permettant de doser des ARN messagers spécifiques ;
Le niveau immédiatement post-transcriptionnel qui correspond à la maturation de l’ARN messager primitif, par élimination de certains segments de la molécule (phénomène appelé épissage et présent chez les eucaryotes) ;
La régulation de la traduction du messager en protéines ;
Le niveau post-traductionnel qui est celui des ajustements que subit la chaîne polypeptidique assemblée sur le ribosome pour parvenir à la protéine fonctionnelle ; ce point vient en partie contredire le dogme sur lequel Monod fonde son argumentation dans son essai, Le hasard et la nécessité (voir ici Monod 16⁴ et Monod 18⁵), puisque tout n’est pas inscrit dans la séquence primaire de la chaîne polypeptidique.

Enfin, et pour l’évoquer très brièvement, la découverte de l’opéron lactose et des mécanismes de régulation très fins au niveau intracellulaire et même moléculaire, a ouvert la voie à la compréhension des phénomènes de différenciation cellulaire : comment une cellule polyvalente (ou totipotente) au départ, peut évoluer vers un type cellulaire très spécialisé, tandis que sa voisine ira vers un autre type, en sachant que toutes deux possèdent exactement le même équipement génétique. Il faut bien envisager des phénomènes d’expression différentielle des gènes, donc de répression d’une partie d’entre eux, et le cas échéant de levée de leur inhibition.

Monod a donc ouvert cette voie. Pourtant, il ne l’a pas lui-même poursuivie. Plus biochimiste que généticien, il revient, après cette incursion dans la génétique, à l’étude des protéines. Ce qui le préoccupe, c’est d’élucider le mécanisme d’action du répresseur et du substrat inducteur (le lactose) pour comprendre le lien avec la molécule d’ADN porteuse des gènes.

La transition allostérique, ou le retour vers les protéines

Jacques Monod va effectuer ces nouvelles recherches avec Jean-Pierre Changeux (1936-), un jeune chercheur qui a rejoint l’Institut Pasteur et qui se spécialisera plus tard dans la neurobiologie.

Monod crée alors le concept de transition allostérique. On savait depuis longtemps déjà (voir ici Monod 3⁶) que les enzymes sont actives grâce à la configuration du site de fixation du substrat selon un modèle clé-serrure. Dans le cas de l’opéron, Monod propose que la protéine répresseur qui agit sur le gène régulateur soit dotée de 2 sites de fixation : l’un qui se fixera sur le gène régulateur, l’autre qui accueillera le substrat inducteur. La protéine présente alors deux configurations spatiales.

Figure : illustration de la transition allostérique, à gauche, en l’absence de l’inducteur, la fixation au gène est possible, à droite, la fixation du substrat a modifié le site de fixation au gène.

À gauche, on a figuré la protéine répresseur dans une configuration qui lui permet de se fixer sur le gène régulateur car l’inducteur n’est pas présent. En présence de l’inducteur (à droite), la conformation de la protéine répresseur est différente et de ce fait elle ne peut plus se fixer sur le gène régulateur. Ce dernier n’est plus empêché de s’exprimer (voir aussi Monod 15⁷).

On parle de transition allostérique.

Toutefois, cette hypothèse ne manque pas de rappeler, de loin, la vieille théorie détrônée grâce à Monod soi-même de l’adaptation enzymatique, dans laquelle le substrat crée en quelque sorte son « trou » dans la protéine (voir ici Monod 6⁸). Certes, ici l’affaire est différente, puisque la protéine possède, déjà formé, le site de fixation du substrat. Pour autant, l’idée qu’un facteur externe, en l’occurrence l’inducteur, modifie la protéine sur laquelle il se fixe passe mal.

En effet, Monod se rend compte alors qu’il risque de revenir au néolamarckisme dont il avait essayé, avec d’autres, de débarrasser la biologie française. Lui qui, dans son essai Le hasard et la nécessité affirmait haut et fort le dogme de la génétique classique :

Comme en outre, ainsi que nous l’avons vu (Chapitre V), la séquence du polypeptide spécifie entièrement (dans des conditions initiales normales) la structure repliée qu’il adopte, une fois constitué, l’« interprétation » structurale, donc fonctionnelle, de l’information génétique est univoque, rigoureuse. Aucun apport supplémentaire d’information (autre que génétique) n’est nécessaire, ni même semble-t-il possible, le mécanisme tel qu’on le connaît n’y laissant aucune place. Et dans la mesure où toutes les structures et performances des organismes sont la résultante des structures et activités des protéines qui le composent, on doit considérer que l’organisme entier constitue l’expression épigénétique ultime du message génétique lui-même.
Il faut ajouter enfin, et ce point est d’une très grande importance, que le mécanisme de la traduction est strictement irréversible. Il n’est ni observé, ni d’ailleurs concevable que l’« information » soit jamais transférée dans le sens inverse, c’est-à-dire de protéine à ADN.

(Monod, 1970, pp 124-125)

Comment relier la découverte de ce mécanisme de régulation qu’est l’opéron lactose à la théorie darwinienne, et comment plus généralement inscrire l’étude du métabolisme cellulaire dans l’évolution ? Pour cela, il faut replacer la théorie instructive – qui rend compte de l’effet immédiat – dans une théorie sélective – qui rend compte de la genèse du phénomène :

L’effecteur (ici par exemple l’inducteur) informe (donne forme à, fait changer la forme de) la structure protéique, commande son changement de conformation (il y a instruction) ;
Or, pour en être arrivé là, il a fallu que soit sélectionné, pour l’effecteur métabolique, un des états préexistants de la protéine ; selon la thèse darwinienne de la sélection naturelle, aura été retenue, à long terme et sur plusieurs générations, la meilleure forme qui soit adaptée à la survie de l’espèce.

Dit autrement, la protéine à transition allostérique n’a pas toujours existé. Le gène qui la contrôle étant sujet à variation par le jeu des mutations, il a pu faire produire une protéine ayant cette propriété allostérique, probablement par étapes, et finalement être sélectionné parce que cela procurait un avantage. L’autopsie de ces découvertes illustre la complexité des liens qui se tissent entre des personnes et des idées. On a vu comment le savant s’est connecté à ce réseau, par sa curiosité pour les connaissances que la biologie élabore en rafales dans ce vingtième siècle de la biologie, et par les relations humaines qu’il noue au sein et en périphérie de son laboratoire.

Faut-il y voir la conjonction d’événements et de rencontres y conduisant implacablement, ou le seul jeu de la contingence (action du hasard) ? À moins que le hasard n’y ait côtoyé la nécessité, pour peu qu’un esprit singulier ait pu parvenir, au « bon moment », à relier convenablement certains faits et certaines idées. Cet esprit singulier fut ici celui de Jacques Monod.