Rappelez-vous : nous sommes vers la fin des années 1950 et l’équipe de Jacques Monod vient d’établir le mécanisme de l’induction chez Escherichia coli, la bactérie fétiche du savant. Tout a commencé quand Monod essayait de comprendre comment le lactose présent dans le milieu déclenche l’apparition dans la bactérie de l’enzyme qui assure l’hydrolyse du lactose, prélude à son catabolisme oxydatif (= sa dégradation source d’énergie pour la cellule). Autrement dit, le phénomène d’induction. Nous avons fait dans cette revue l’autopsie de cette découverte, étalée sur plus de vingt ans, dans les épisodes allant de Monod 2 à Monod 151.

Ce mécanisme, premier du genre et baptisé opéron lactose, établit que l’expression d’un gène, autrement dit la fabrication de la protéine qu’il a sous son contrôle, peut être soumise à une régulation. D’autres régulations de ce type seront mises en évidence par la suite, ouvrant un large champ pour comprendre comment des cellules dotées du même patrimoine génétique – dans un organisme pluricellulaire – l’expriment différemment, dans une interaction entre gènes et milieu.

On savait depuis quelques années que les gènes contrôlent la synthèse de protéines, l’on découvre à présent que des protéines à leur tour interviennent sur des gènes, certes par les gènes mêmes qui dirigent leur fabrication. Quel imbroglio ! Ainsi l’expression de certains gènes peut être inhibée ou activée, et pourtant on ignore tout du mécanisme même de cette expression. Dit autrement, on ne sait toujours pas comment on passe du gène à la protéine.

Mais au fait, de quoi sont faits les gènes ?

L’énigme de l’ADN

Pendant que Monod élucide l’opéron lactose, et avant qu’il ne se lance dans la rédaction de son essai Le hasard et la nécessité (voir ici Monod 18, Monod 19 et Monod 202), l’ADN (acide désoxyribonucléique) a fait son entrée sur le devant de la scène. La communauté des biologistes est à présent mobilisée sur le problème du lien entre gènes et protéines : comment la séquence des nucléotides de l’ADN est-elle convertie en celle des aminoacides, quelles sont les étapes et quels sont les agents de cette opération ?

Toutefois, Jacques Monod n’est pas, a priori, sensible à ce problème. Certes, il a fait, avec l’opéron lactose, l’expérience intellectuelle de la rencontre avec la génétique, lui qui est avant tout biochimiste. En s’intéressant aux protéines, il est parvenu à la conclusion que des gènes sont impliqués dans la régulation de l’expression d’autres gènes. Il lui devient difficile de ne pas s’intéresser au mécanisme même de l’expression des gènes, ne serait-ce que pour achever d’élucider le schéma qui mène à la fabrication de sa « protéine fétiche », la bêta-galactosidase, et à la régulation de sa production.

Revenons un peu en arrière, pour mieux apprécier le chemin parcouru. Le Suisse Johann Friedrich Miescher (1844–1895) met en évidence en 1869 une substance isolée à partir de noyaux cellulaires et qui n’a pas les propriétés des autres matières organiques alors connues : ni glucides (sucres), ni lipides (corps gras), ni protides. N’appartenant à aucune de ces trois familles de composés, elle est juste nommée de façon descriptive nucléine (substance du noyau) et plus tard acide nucléique. Sa particularité chimique est de contenir du phosphore (noté P), en plus de C, H, O et N.

Plus tard, la technique biochimique en identifie les constituants : acide phosphorique, désoxyribose, base azotée ; et leur association en un motif baptisé nucléotide. La portée de cette découverte ne peut alors pas être soupçonnée, quoique, parmi les bases, on en trouve seulement quatre : la guanine (notée G), la cytosine (notée C), la thymine (notée T) et l’adénine (notée A). Ce qui ne laisse pas d’intriguer.

Dans le bilan matériel et énergétique alors établi du vivant, il n’y a guère de place pour cette molécule, dont on peine à expliquer l’existence des deux variétés : l’ADN et l’ARN (acide ribonucléique).

En revanche, en cette fin de XIXe siècle et début du XXe, on ne « jure » que par les protéines en raison, pour les unes de leur rôle dans les structures cellulaires, pour d’autres de leur fonction d’enzyme. Les protéines manifestent une propriété alors reconnue : leur spécificité vis-à-vis de leur substrat, impliquant leur capacité à reconnaitre diverses molécules. C’est le cas des enzymes catalysant chacune une réaction particulière pour un substrat donné. Autre cas : les protéines membranaires impliquées dans la perméabilité sélective des cellules.

Qui dit mieux pour prétendre être les macromolécules les plus caractéristiques de la vie ?

La génétique de Mendel (1822-1884), tombée dans l’oubli voire carrément ignorée, est redécouverte en 1900 notamment grâce au botaniste hollandais Hugo de Vries (1848-1935). Le problème de la nature du matériel support de l’hérédité se pose alors immédiatement, mais ne peut recevoir de solution : la génétique est encore assez abstraite, même si Thomas H. Morgan (1866-1945) aux USA établit dans les années 1920-1930 la localisation des gènes sur les chromosomes.

En outre, le chromosome contient aussi des protéines formant une gaine autour de l’ADN, si bien qu’on est amené à attribuer à ce dernier un simple rôle de squelette mécanique du chromosome. Il faut attendre les années 1940 pour que l’ADN entre plus sérieusement en lice. D’un côté, George Beadle (1903-1989) et Edward Tatum (1909-1975) avaient dès 1941 formulé la célèbre correspondance « un gène, une protéine » sans qu’on fût encore assuré que le gène est formé d’ADN.

De l’autre, Oswald Theodore Avery (1877–1955), médecin et bactériologiste, établit expérimentalement au milieu des années 1940 la nature ADN du matériel génétique du Pneumocoque (responsable de la pneumonie). La communauté scientifique n’est pas franchement convaincue.

La démonstration éclatante doit attendre 1952, fournie par le « groupe du phage » emmené par le physicien d’origine allemande Max Delbrück (1906-1981). L’année 1953 est marquée par la découverte de la structure en double hélice de l’ADN par les Britanniques devenus célèbres, Watson et Crick, non sans avoir éclipsé le rôle crucial de leur collègue féminine Rosalind Franklin (1920-1958).

L’ADN enfin admis comme constituant des gènes et sitôt élucidée sa structure, on pouvait croire la voie largement ouverte pour accéder au système de codage menant de l’ADN aux protéines. Or cela manqua de se produire, à la fois de peu et de loin.

Il faillit être établi grâce au physicien russe George Gamow (1904-1968), devenu américain, qui osa, presque « naïvement », un modèle théorique à trois nucléotides pour un acide aminé dès la sortie des travaux de Watson et Crick. Ce modèle retint l’attention des pères de la double hélice, qui s’employèrent surtout à le récuser du fait des défauts qu’il présentait. Il manquait surtout que s’accomplisse un bouleversement dans la conception même du vivant, jusque-là réduit à une « vulgaire » machine physico-chimique, certes très perfectionnée, théâtre d’une banale somme d’échanges et de transformations de matière et d’énergie. Les chemins de la découverte sont rarement linéaires. Ils exigèrent, pour la biologie moléculaire naissante, que s’accomplisse et s'établisse une double révolution. La première, d'ordre technique, était déjà bien engagée, offrant de plus en plus de moyens d’investigation.

Une double révolution, technique et conceptuelle

Aux techniques classiques de la microbiologie mises en place dès la fin du XIXe siècle, se sont ajoutées des techniques nouvelles issues de la physique et de la chimie et améliorées tout au long du XXe siècle, quelquefois combinées entre elles : électrophorèse et chromatographie pour séparer les molécules ; marquage radioactif et autoradiographie permettant de suivre à la trace le devenir des métabolites ; ultracentrifugation pour isoler les constituants cellulaires les plus fins ; cristallographie aux rayons X pour déterminer la structure spatiale des macromolécules.

La seconde révolution à venir était d’ordre conceptuel et son émergence fut plus difficile. Il fallait parvenir à une conception informationnelle du vivant.

Autour des années 1940, d’autres sciences se développèrent, sans rapport avec la biologie mais qui allaient l’influencer. Alors qu’il travaille dans les laboratoires du téléphoniste Bell, le mathématicien Claude Shannon (1916-2001) découvre que lorsqu’un message est envoyé, par radio par exemple, il n’y a jamais de gain mais toujours perte d’information. Cette dégradation est le fait d’aléas qui parasitent la transmission du message : c’est le « bruit » de la théorie de l’information naissante. La perte est constatée par le récepteur du message, car c’est lui qui en projette une signification. Si des mots du message émis sont remplacés par des sons non signifiants ou par d’autres mots, le récepteur peut comprendre autre chose que ce qu’a voulu l’émetteur. Si la transmission est sans bruit, la copie du message est parfaite et aucune ambiguïté ne peut naître.

Dans le cas contraire, le plus fréquent, la copie altérée devient propice à une autre interprétation du message, voire conduit de proche en proche à la naissance d’une langue dérivée. On reconnaît là un processus évolutif appuyé sur le jeu du hasard et de la nécessité, de la variation et de la sélection. Dans le même temps, les ingénieurs ont mis au point des machines de plus en plus sophistiquées : servomécanismes, ordinateurs, robots, dans lesquelles opèrent des mécanismes de réglage et de contrôle.

Étudiant ces processus, Norbert Wiener (1894-1964) fonde la cybernétique des machines organisées. La machine classique (pendule, machine à vapeur, aspirateur, etc.), même si elle est très élaborée, est dépourvue d’organisation en ce sens que sa finalité n’est pas soumise à des processus de contrôle. La machine cybernétique, dotée de systèmes autorégulateurs, se trouve, bien qu’artefact humain, plus proche des êtres vivants. Si bien que ceux-ci peuvent être considérés à leur tour comme des « machines » cybernétiques, certes singulières.

Il ne s’agit pas d’un retour à « l’animal-machine » théorisé en son temps par Descartes (1596-1650). Dans la machine cybernétique, artificielle ou naturelle, les processus régulateurs impliquent que de l’information soit échangée entre les composants ou entre les sous-systèmes de la machine organisée. L’esprit, la cognition, n’est pas réservé à l’humain, cela caractérise le vivant.

Enfin, la technologie informatique allait naître sous l’impulsion théorique du physicien John von Neumann (1901–1957) : la première calculatrice non mécanique date de 1937 et le premier ordinateur digne de porter ce nom apparait en 1946.

Tous ces progrès ne manquèrent pas d’amener les biologistes à raisonner eux aussi en termes d’ordre et d’information. La structure primaire des protéines est un enchaînement d’acides aminés dont l’ordre n’est pas quelconque : à conditions égales du milieu, chaque chaîne développe une structure distincte dans l’espace. La protéine est une molécule pourvue d’information. Comment l’ordre de cet enchaînement est-il assuré lors de la biosynthèse (fabrication biologique, dans la cellule) de la protéine ? Faut-il qu’une autre source d’information intervienne ?

Deux explications sont proposées dans les années 1940-1950. Malgré ses limites qui sont connues, celle qui a la faveur des biologistes est d’inspiration mécaniste : des complexes multienzymatiques prendraient en charge le positionnement au bon endroit des acides aminés. L’idée est que, du fait du principe de réversibilité des réactions, si des enzymes sont capables de reconnaître des acides aminés dans une chaîne polypeptidique pour en effectuer la rupture à des endroits précis, ces mêmes enzymes peuvent en assurer la reconstitution, autrement dit la synthèse de polypeptides.

Pourtant, en 1952, le biochimiste américain Alexander Dounce (1909-1997) propose de faire jouer à l’ADN, lui aussi porteur d’information par l’enchaînement des nucléotides, un rôle de « patron » : les acides aminés viendraient s’attacher en face des codons (non encore décryptés), avant que la liaison peptidique ne soit effectuée. Objection majeure : on a montré, chez les eucaryotes (organismes dont la cellule est pourvue d’un noyau), que la biosynthèse protéique a lieu dans le cytoplasme et que l’ADN ne sort pas du noyau. Qu’à cela ne tienne, Dounce imagine que l’ADN sert de patron pour la synthèse d’ARN, à son tour matrice pour les protéines.

La solution est presque là mais, sans la moindre preuve expérimentale, Dounce ne convainc pas. En attendant, l’existence du code génétique est mise en évidence grâce aux expériences des biochimistes alors encore étudiants, Matthaei et Nirenberg, d’abord en 1955 puis en 1961, son décryptage étant achevé en 1966. On tient la fameuse « pierre de Rosette » (référence à la découverte de Champollion sur les hiéroglyphes) : on sait faire correspondre les acides aminés et les triplets (ou codons) de l’ADN. Or suffit-il d’avoir le dictionnaire ?

Notes

1 Monod 2 : la bêta-galactosidase, enzyme capricieuse ?
Monod 15: l’opéron lactose.
2 Monod 18 : l’essai ‘‘Le hasard et la nécessité’’.
Monod 19 : hasard OU nécessité ?
Monod 20 : hasard ET nécessité.

Bibliographie

Atlan, H., (1979), Entre le cristal et la fumée Essai sur l’organisation du vivant, Seuil.
Morange, M. (1994), Histoire de la biologie moléculaire, La Découverte, Paris.
Théodoridès, J. (1965, 7e éd. corrigée), Histoire de la biologie, PUF Que sais-je ?
Zarka, Y. (2013), Buffon le naturaliste philosophe, Chemins de tr@verse.