Transkriptomik und KI verbessern die Arzneimittelentwicklung

Künstliche Intelligenz (KI) beschleunigt die Entwicklung neuer verschreibungspflichtiger Medikamente¹. Es nutzt große Datensätze, komplexe mathematische Modelle und fortschrittliche Berechnungsalgorithmen, um Menschen bei der Entwicklung neuer Medikamente, der Identifizierung therapeutischer Zielstrukturen und der Durchführung klinischer Studien zu unterstützen. Das computergestützte Wirkstoffdesign hat die Effizienz der Entwicklung neuer Medikamente inzwischen verbessert. Es nutzt Molekülmodellierung, um die Struktur potenzieller Wirkstoffkandidaten zu analysieren und deren Wechselwirkung mit therapeutischen Zielstrukturen sowie deren Wirksamkeit, Toxizität und Bioverfügbarkeit vorherzusagen. Dies ermöglicht eine bessere Planung und dient als Leitfaden für die Wirkstoffforschung.

So wurden beispielsweise Captopril, Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Tirofiban, Doxorubicin, Zanamivir, Aliskiren und Poprevir mithilfe des virtuellen Screenings entdeckt. Forscher nutzen Modelle für natürliche Sprache wie BioGPT und Med PaLM zur Analyse von mikroskopischen und pathologischen Daten sowie chemische Modelle, um die Vorhersagen zu verbessern. Sie können zudem digitale Zwillinge und andere Modelle einsetzen, um den Gesundheitszustand und die Reaktionen jedes Patienten auf die Behandlung zu verfolgen. Das Ziel besteht darin, die Behandlung jedes Patienten vorherzusagen, zu verhindern und individuell anzupassen und gleichzeitig den Patienten und ihren Betreuern die Möglichkeit zu geben, an der Therapie mitzuwirken.

Das erste Medikament, das vollständig durch generative künstliche Intelligenz entdeckt und entwickelt wurde, ist nun in die klinische Testphase am Menschen eingetreten. Es handelt sich um ein neuartiges, antifibrotisches Kleinmolekül namens Rentosertib. Es wurde von Insilico Medicine entwickelt, zielt auf die idiopathische Lungenfibrose ab und hat erfolgreich den Sprung in multiregionale klinische Phase-2-Studien geschafft.

Allerdings ist KI nur so gut wie die Daten, mit denen sie trainiert wird. Ein Großteil der vorhandenen Daten zur Wirksamkeit und Toxizität derzeit zugelassener Medikamente basiert weitgehend auf Tierversuchen. Dies hat zu vielen kostspieligen Fehlschlägen geführt, da die menschliche Biologie einzigartig ist und sich deutlich von der von Ratten, Mäusen und anderen Tieren unterscheidet, die bisher zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit neuer Wirkstoffkandidaten herangezogen wurden. Daher fördern Fachleute aus dem Gesundheitswesen und staatliche Behörden den Einsatz neuer Analysemethoden zur Prüfung der Wirksamkeit und Toxizität neuer Wirkstoffkandidaten².

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) strebt an, die Validierung und Einführung dieser innovativen Methoden durch die Zusammenarbeit mit den National Institutes of Health, dem National Toxicology Program, dem Department of Veterans Affairs und dem Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods zu beschleunigen. Anstatt neue Medikamente an Tieren zu testen, können sie mithilfe von KI-basierten Computermodellen zur Toxizität geprüft werden. Methoden des maschinellen Lernens nutzen riesige Datenmengen aus Patientenakten und früheren klinischen Studien, um Vorhersagemodelle für das Ansprechen eines Patienten auf eine Behandlung zu erstellen. Dies könnte die Anzahl der für eine klinische Studie benötigten Patienten verringern und die Überwachung nach der Markteinführung verbessern, sobald ein Medikament zugelassen ist und von vielen Menschen angewendet wird. Theoretisch würde die Genauigkeit des Modells mit jeder nachfolgenden Studie auf der Grundlage der neu generierten Daten schrittweise zunehmen.

Sie können auch mithilfe von Zellen, Organen auf einem Chip und Organoiden getestet werden, die aus Zellen jedes einzelnen Patienten hergestellt wurden. Organoide sind Kulturen aus Stammzellen, die sich differenzieren und spontan zu kleinen 3D-Strukturen selbst organisieren können, die Organe nachahmen. Herz-, Lungen- und andere Organoide bieten Screening-Plattformen für Medikamente sowie Einblicke in die Wirkmechanismen. „Organ-on-a-Chip“-Systeme enthalten winzige, mit lebenden Zellen ausgekleidete Kanäle und sind so konzipiert, dass sie die Architektur und Physiologie eines Organs widerspiegeln. Dazu müssen die für die biologische Aktivität erforderlichen Grundelemente – darunter verschiedene Zelltypen, Strukturen und Mikroumgebungen – erfasst und in einer Matrix nachgebildet werden. Indem Forscher „Organ-on-a-Chip“-Systeme auf biologisch relevante Weise miteinander verknüpfen, können sie Multiorgansysteme oder sogar einen „Human-on-a-Chip“ schaffen.

Solche Bemühungen führten kürzlich zur ersten FDA-Zulassung für klinische Studien am Menschen für einen Wirkstoffkandidaten ohne präklinische Wirksamkeitsdaten aus Tierversuchen. Die Toxizitätsprüfungen erfolgen unter Laborbedingungen unter Verwendung von „New Approach Methodologies“ (NAMs oder Methoden für neue Ansätze). Die Umsetzung dieser Vorgehensweise beginnt umgehend für Anträge auf Zulassung neuer Prüfpräparate, bei denen die Einbeziehung von NAMs-Daten empfohlen wird. Dieser neue Ansatz zielt darauf ab, die Arzneimittelsicherheit zu verbessern und den Bewertungsprozess zu beschleunigen, während gleichzeitig Tierversuche, die Kosten für Forschung und Entwicklung sowie in der Folge auch die Arzneimittelpreise gesenkt werden.

Das Ansprechen der Patienten auf die Therapie wird durch komplexe Netzwerke aus genomischen Varianten, epigenetischen Modifikationen und Stoffwechselwegen beeinflusst³. Die Multi-Omics-Analyse trägt dieser Komplexität Rechnung, indem sie genomische, transkriptomische, proteomische und metabolomische Daten erfasst. Dies ermöglicht eine ganzheitliche Betrachtung jedes einzelnen Patienten. KI-Tools wie tiefe neuronale Netze, graphische neuronale Netze und Techniken des Repräsentationslernens helfen dabei, verborgene Muster zu erkennen, Lücken in unvollständigen Datensätzen zu schließen und Simulationen von Behandlungsreaktionen zu ermöglichen. Dies verbessert die Vorhersagegenauigkeit und vertieft gleichzeitig die mechanistischen Erkenntnisse. Dadurch lässt sich aufzeigen, wie Gene über epigenetische Mechanismen miteinander und mit der Umwelt interagieren und so therapeutische Ergebnisse beeinflussen. Zudem erweitern Daten aus der Praxis, die von vielfältigen Patientengruppen stammen, die Datenbasis.

Es ist wichtig, zahlreiche Datensätze und populationsspezifische Algorithmen einzubeziehen, um Ungleichheiten im Gesundheitswesen zu verringern. Internationale Teams verbessern die Harmonisierung der Daten, ihre Interpretierbarkeit sowie die regulatorische Aufsicht. Sie fördern zudem die Synergie zwischen der Multi-Omics-Integration und KI-gestützten Analysen. Dies trägt dazu bei, die moderne Präzisionsmedizin zu revolutionieren. Multi-Omics vereint verschiedene Datentypen. Dazu gehören DNA-Varianten, RNA-Expressionsmatrizen, Methylierungsprofile, proteomische Messwerte, Metabolitenkonzentrationen und manchmal auch 16S-ribosomale RNA oder metagenomische Daten. Jede dieser Datenarten weist einzigartige Rauschmerkmale und Messverzerrungen auf. Sie erfordern spezialisierte bioinformatische Pipelines. Datenwissenschaftler, Statistiker, Molekularbiologen und Kliniker arbeiten zusammen, um sicherzustellen, dass diese heterogenen Datenebenen ordnungsgemäß verarbeitet und interpretiert werden.

Eine der wichtigsten neuen Analysemethoden ist die Untersuchung der gesamten RNA, die bei der Transkription von DNA in Zellen entsteht. Diese wird als Transkriptom bezeichnet. Die Transkriptomik misst die Expression von RNA und liefert Informationen darüber, was menschliche Zellen zu einem bestimmten Zeitpunkt tun^4-5. Dies ist besonders hilfreich bei der Untersuchung von Krankheitszuständen, Behandlungsreaktionen und dem Verhalten verschiedener Zellpopulationen unter sich verändernden biologischen Bedingungen. Darüber hinaus haben Fortschritte wie die Einzelzell-Sequenzierung, die räumliche Transkriptomik und Multi-Omics die Menge an Informationen, die gewonnen werden kann, erweitert.

Die Analyse von RNA-Sequenzen hat uns geholfen, Muster der Genexpression zu verstehen und die Transkriptome verschiedener Zellen in einem Organismus zu erfassen.⁵. Die Entwicklung computergestützter Ansätze zur Analyse von RNA-Sequenzdaten hat zu einer Vielzahl präziser Daten geführt. Verschiedene bioinformatische Werkzeuge und statistische Verfahren ermöglichen die Transkriptom-Shotgun-Sequenzierung. Dies trägt dazu bei, Gene zu identifizieren, die mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung stehen. Darüber hinaus unterstützt KI Ärzte bei der Diagnose und Behandlung von Patienten als Individuen, die personalisierte und präzisionsmedizinische Therapien benötigen. KI-Modelle werden zur Untersuchung von Krebs-Transkriptomen eingesetzt. Sie machen Analysen effizienter und zeigen gleichzeitig auf, wie RNA-Sequenzen Krebs-Subtypen, Biomarker und die Tumorheterogenität beeinflussen. Zudem können durch die Analyse dynamischer Veränderungen der Genexpression und durch Signalweg-Anreicherungsanalysen Schlüsselgene identifiziert werden, die als wirksame Wirkstoffziele in Frage kommen. Darüber hinaus ermöglicht die Identifizierung von Biomarkern eine personalisierte Medizin und eine proaktive Epidemiologie.

Beispielsweise ist DUCT-BRCA-CSP ein auf überwachtem maschinellem Lernen basierender Webserver, der die verschiedenen Stadien des Fortschreitens des invasiven duktalen Karzinoms (IDK) vorhersagt⁵. Das Modell wurde anhand von RNA-Sequenzdaten aus dem „Cancer Genome Atlas“ trainiert, der die Expressionsprofile von 610 Patienten in verschiedenen Stadien von IDK enthält. Der Webserver nutzt zwei ML-Klassifikationsmodelle, um die frühen und späten Stadien von IDK zu unterscheiden. Der erste Klassifikator verwendet mehrere Methoden, um die Datensätze des Modells zu trainieren und zu testen. Der andere Klassifikator wurde auf demselben Modell mit Datensätzen trainiert, die ausschließlich IDK-Biomarker-Gene enthalten. Dadurch wurde die Vorhersage der verschiedenen Stadien von IDK optimiert.

Für diejenigen, die KI-Systeme im Bereich der Biologie entwickeln möchten, bedeutet die Generierung besserer Daten, über statische Datensätze hinauszugehen und Experimente durchzuführen, die in Echtzeit erfassen, wie menschliche Zellen und Gewebe reagieren⁵. Dies trug dazu bei, die Entstehung von Perturbationsatlasen anzuregen, bei denen Gene systematisch verändert werden, um die biologischen Auswirkungen zu messen. Dies führte zu einem Projekt, dessen Schwerpunkt auf der Erstellung eines der weltweit größten Datensätze zur funktionellen Genomik der menschlichen Leber lag. Im Mittelpunkt stehen groß angelegte Gen-Perturbationsexperimente an primären menschlichen Hepatozyten verschiedener Spender und in unterschiedlichen Krankheitszuständen.

Forscher und Unternehmen haben einen komplexen Transkriptomik-Workflow industrialisiert, ohne dabei an biologischer Auflösung einzubüßen. Groß angelegte Perturbationsdatensätze sind für die Analyse jedoch nur dann nützlich, wenn jede Probe mit gleichbleibender Qualität verarbeitet wird. Zudem sollten technische Schwankungen minimiert werden, und die Datenstruktur muss mit der nachgelagerten Modellierung kompatibel bleiben. Diese Kombination aus RNA-Fachwissen, skalierbaren Abläufen und Qualitätskontrolle macht dieses Projekt so erfolgreich. Ein weiterer wichtiger Aspekt des Projekts war die Variabilität der Patienten (Gewebespender). Anstatt die Krankheitsbiologie als einheitlich zu betrachten, umfasste der Datensatz mehrere Patienten und Krankheitszustände, um zu erfassen, wie sich biologische Reaktionen in verschiedenen menschlichen Populationen unterscheiden. Die Bedeutung dieser Art von Variabilität ist für die KI-gestützte Biologie nun deutlicher geworden, da Modelle, die auf homogenen Datensätzen trainiert wurden, möglicherweise nicht auf reale Patientenpopulationen verallgemeinert werden können.

Wir sind keine Maschinen. Die moderne Medizin ist vorausschauend, präventiv, personalisiert und partizipativ. Zwischen künstlicher Intelligenz und Laborverfahren zur Analyse der RNA besteht eine Synergie. Menschliche Forscher und medizinisches Fachpersonal lernen jeden Tag mehr dazu, indem sie die aktive Transkription von Genen und deren Auswirkungen auf die Gesundheit jedes einzelnen Patienten untersuchen.