Hoffnung gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs

Bei der Behandlung und möglicherweise Heilung von fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden bemerkenswerte Fortschritte erzielt^1-2. Aktuelle Therapien für Patienten mit duktalem Pankreasadenokarzinom (PDAC) bieten einen gewissen Nutzen. Mehr als 90 % aller Diagnosen von Bauchspeicheldrüsenkrebs entfallen auf PDAC. Die Erkrankung entsteht in der Auskleidung der Pankreasgänge. Sie ist schwer frühzeitig zu diagnostizieren und hat oft eine sehr schlechte Prognose. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt unter 10 %. Mehr als die Hälfte aller Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen wird erst diagnostiziert, wenn bereits Metastasen vorhanden sind. Die relative Fünfjahresüberlebensrate bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs liegt bei etwa 3 %. Chemotherapie wird in der Regel als Erstlinienbehandlung und bei Bedarf als Zweitlinienbehandlung verabreicht. Bei der Zweitlinien-Chemotherapie beträgt das mediane progressionsfreie Überleben jedoch 3 bis 4 Monate, während das mediane Gesamtüberleben bei 6 bis 7 Monaten liegt.

Die Inzidenz von PDAC in den USA wird bis 2025 auf 67.440 neue Fälle geschätzt ³. Der bemerkenswerte Anstieg der Inzidenz von Bauchspeicheldrüsenkrebs ist zumindest teilweise auf eine deutliche Zunahme bekannter Risikofaktoren zurückzuführen, darunter ernährungsbedingte Adipositas. Ein entscheidendes Merkmal des PDAC ist eine saure und hypoxische Mikroumgebung, die durch eine reichhaltige extrazelluläre Matrix, eine schlechte Vaskularisierung und einen bidirektionalen Signaltransfer zwischen den Pankreaskrebszellen und den in der Mikroumgebung befindlichen Zellen gekennzeichnet ist. Zu diesen Zellen gehören Pankreas-Sternzellen, Fibroblasten, Makrophagen und andere Immunzellen, Endothelzellen sowie Nerven des autonomen Nervensystems. Nachgeschaltet an RAS Die am besten charakterisierten nachgeschalteten Signalwege, die durch aktives RAS stimuliert werden, sind die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) (RAF/MEK/ERK/p90RSK) und die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/AKT/mTOR, die die Zellvermehrung, das Überleben und die Metastasierung fördern.

Obwohl aktivierende Mutationen in Onkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Krebserkrankungen, einschließlich PDAC, spielen, wird die entscheidende Rolle der Förderung bereits initiierter Zellen bei der Pathogenese dieser Erkrankung zunehmend anerkannt. Viele treibende Mutationen bei hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren treten sehr früh im Leben auf, manchmal bereits während der Schwangerschaft, und die klonale Expansion erfolgt Jahrzehnte vor der Krebsdiagnose. Aktuelle Studien zu anderen Krebsarten stützen die Vorstellung, dass normale Zellen Onkogenmutationen in sich tragen, die erst als Reaktion auf veränderbare Umweltfaktoren zu offenem Krebs fortschreiten. Diese aktuellen Studien, die neue Technologien nutzen, kamen zu Schlussfolgerungen, die an frühe Studien erinnern, die die Karzinogenese in Initiations- und Promotionsphasen unterteilten, und bekräftigen die Auffassung, dass die Vermeidung der Promotion ein wichtiger Ansatz in der Krebsprävention ist. Es gibt zwei Hauptrisikofaktoren für PDAC: Adipositas und chronischer Stress. Sie stimulieren die Promotion von durch Onkogene initiierten Pankreaszellen zu offenem PDAC.

Onkogene Mutationen in Genen der Genfamilie, die für das Ratten-Sarkom-Virus (RAS) kodiert – nämlich KRAS, HRAS und NRAS – – treten in mehr als 90 % der PDAC-Tumoren auf. ⁴. Die meisten dieser Mutationen (>80 %) weisen Substitutionen am KRAS-Codon 12 auf. Aktivierende RAS-Mutationen treten in mehr als 90 % der PDAC-Tumoren auf. RAS war das erste Gen, das als Ursache für Krebserkrankungen beim Menschen identifiziert wurde, darunter Leukämien, multiples Myelom, Hautkrebs und viele solide Tumoren. RAS-Proteine sind für die normale Zellentwicklung wichtig. Sie fungieren als Schalter, die zwischen dem „Aus“-Zustand (inaktiv, GDP-gebunden) und dem „Ein“-Zustand (aktiviert, GTP-gebunden) wechseln. Unter normalen zellulären Bedingungen liegt das RAS-Protein in seinem aktiven Zustand nur in begrenzten Mengen vor, vermutlich um die Signalübertragung auszugleichen. Wenn das RAS-Gen jedoch mutiert, bleibt das resultierende Protein im aktivierten Zustand stecken. Dies führt zu unkontrolliertem Zellwachstum, das letztendlich dazu führt, dass die Zellen krebsartig werden.

Die häufigsten durch RAS-Onkogene verursachten Krebsarten sind Lungen-, Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Weltweit sterben jährlich schätzungsweise 10 Millionen Menschen an Krebs, wobei 10–15 % dieser Todesfälle auf RAS-Onkogene zurückzuführen sind.

Lungenkrebs ist die häufigste Krebsart; zwar ist der Rückgang dieser Krebsart in der westlichen Welt bemerkenswert, doch die Zahl der Fälle ist nach wie vor hoch. Insbesondere ist Rauchen hauptsächlich mit hohen KRAS-Mutationsraten bei Lungenkrebs assoziiert. KRAS-Mutationen treten auch häufig bei Pankreasadenokarzinomen und kolorektalen Karzinomen auf, während NRAS-Mutationen eher bei Melanomen, Schilddrüsenkrebs und Leukämien vorkommen und HRAS-Mutationen bei Nieren- und Schilddrüsentumoren. Jahrzehntelang galt RAS als nicht medikamentös behandelbar, da es schwierig war, eine geeignete Bindungsstelle für einen Inhibitor zu identifizieren. Zudem sind RAS-Proteine relativ klein und besitzen keine intrinsische Enzymaktivität. Das bedeutet, dass sie nicht mit denselben Mechanismen angegriffen werden können, die bei Tyrosinkinase-Inhibitoren zum Einsatz kommen. Zweitens spielt RAS eine grundlegende Rolle beim Zellwachstum. Auch wenn es sinnvoll erschien, das mutierte RAS ins Visier zu nehmen, das die ungehemmte Proliferation antrieb, führte die Blockade des Wildtyp-RAS (wie es die erste Generation von RAS-Inhibitoren tat) zu schwerer Toxizität, da diese auch auf wachsende nicht-krebsartige Zellen abzielten.

Bei der Entstehung von PDAC und der Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten besteht eine komplexe Wechselwirkung zwischen der KRAS-Signalübertragung, dem Transkriptions-Coaktivator YES1-assoziiertes Protein (YAP) und den Kinasen der Src-Familie (SFKs). ³. Nervensignale steuern wichtige Funktionen von Krebszellen, darunter deren Vermehrung und Ausbreitung. Zudem begünstigt chronischer Stress die Entstehung von PDAC über das sympathische Nervensystem mittels β-adrenerger Rezeptoren, die von PDAC-Zellen und anderen Zellen in der Tumormikroumgebung exprimiert werden. Da Stress und Adipositas gemeinsam das Fortschreiten von PDAC begünstigen, könnten neue kombinierte Strategien zur Prävention von PDAC entwickelt werden, indem von der FDA zugelassene Medikamente, die in großem Umfang zur Behandlung von Herz-Kreislauf- und Stoffwechselstörungen sowie -erkrankungen eingesetzt werden, einer neuen therapeutischen Anwendung zugeführt werden.

Ernährungsbedingte Adipositas, Rauchen und chronische Pankreatitis sowie ernährungsbedingte Stoffwechselstörungen, darunter Adipositas, Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und das metabolische Syndrom, sind mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung von PDAC und anderen Krebsarten verbunden. Im Vergleich zur Gesamtadipositas ist die abdominale Adipositas ein wichtigerer Risikofaktor für PDAC. Ein anhaltendes metabolisches Syndrom, gekennzeichnet durch einen erhöhten Taillenumfang, Nüchternhyperglykämie, hohe Triglyceridwerte und Bluthochdruck, ist mit einem um 30 % erhöhten Risiko für PDAC verbunden. Zudem reduzieren das Antidiabetikum Metformin und erhöhte körperliche Aktivität die Adipositas und die Entstehung von PDAC. Zunehmende Belege stützen die Annahme, dass neuronale Signale entscheidende funktionelle Fähigkeiten von Krebszellen induzieren und regulieren, die als Kennzeichen von Krebs bekannt sind, darunter Zellproliferation, Resistenz gegen Zelltod, Invasion und Metastasierung sowie tumorfördernde Entzündungen.

Nerven in der Mikroumgebung von Pankreastumoren sind von Krebszellen umgeben und von diesen befallen. Pankreasnerven beeinflussen den Stoffwechsel von Krebszellen durch die Freisetzung von Serin, das das Wachstum serinabhängiger PDAC-Zellen aufrechterhält, wenn die Versorgung mit dieser Aminosäure eingeschränkt ist. Die aktive, tumorfördernde Rolle der Nerven bei der Entstehung von Krebs in der Bauchspeicheldrüse, einem stark innervierten Organ, ist ein neuartiges Schlüsselmerkmal in der Pathogenese dieser verheerenden Erkrankung. Die Bauchspeicheldrüse wird von Fasern des autonomen Nervensystems innerviert, die im frühen Verlauf des Bauchspeicheldrüsenkrebses an Größe (neuronale Hypertrophie) und Anzahl (erhöhte neuronale Dichte) zunehmen. Die Nerven der Bauchspeicheldrüse sind wichtige Bestandteile der Tumormikroumgebung der Bauchspeicheldrüse, die mit transformierten Epithel- und Stromazellen, einschließlich Fibroblasten sowie Endothel- und Immunzellen, interagieren und das Tumorwachstum wahrscheinlich je nach Menge und Art der Innervation unterschiedlich regulieren.

Neben den parakrinen und autokrinen Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und lokalen Nerven ist es wichtig, die Auswirkungen einer Überaktivierung des autonomen Nervensystems (ANS) auf die Krebsentstehung zu berücksichtigen. Chronischer Stress und die Krebsentstehung verändern die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse), die die Freisetzung von Glukokortikoiden steuert, sowie das sympathische Nervensystem (SNS), das den Katecholaminspiegel reguliert.

Das SNS, das praktisch jedes wichtige Organsystem innerviert, reagiert auf vom Gehirn wahrgenommenen Stress, indem es den Katecholamin-Neurotransmitter Noradrenalin (auch als Norepinephrin bekannt) aus sympathischen Nervenenden im gesamten Körper und Adrenalin (auch als Epinephrin bekannt) aus dem Nebennierenmark in den Blutkreislauf freisetzt. Diese Katecholamine lösen wiederum biologische Reaktionen aus, indem sie über α-adrenerge und β-adrenerge Rezeptoren, darunter ADRB1, ADRB2 und ADRB3, wirken. Chronischer Stress beschleunigt das Fortschreiten vieler Krebsarten durch die Aktivierung β-adrenerger Signalwege. Große stressreiche Lebensereignisse sind Risikofaktoren für die Entstehung von PDAC. Zusätzlich zum SNS verstärken Glukokortikoide, die bei chronischem Stress aus der Nebenniere freigesetzt werden, die durch Neutrophile vermittelte Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs in die Milz und machen PDAC dadurch tödlicher.

Es besteht ein komplexes Wechselspiel zwischen chronischem Stress, ernährungsbedingter Adipositas und Insulinresistenz. Durch soziale Isolation verursachter Stress führt zu Adipositas, was wiederum Insulinresistenz und eine kompensatorische Hyperinsulinämie zur Folge hat. Umgekehrt führt ernährungsbedingte Adipositas, insbesondere viszerale Adipositas, zu einer Überaktivierung des sympathischen Nervensystems und einem Anstieg der Katecholaminspiegel, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Adipositas-assoziierten kardiovaskulären und metabolischen Störungen spielen.

Daraxonrasib (RMC-6236) ist ein oral verabreichter, multiselektiver RAS(ein)-Inhibitor, der auf Guanosintriphosphat-gebundene mutierte und Wildtyp-RAS-Proteine abzielt. Er wurde von Revolution Medicines in Redwood City, Kalifornien, entwickelt. Daraxonrasib war bei einem Drittel der Patienten mit zuvor behandeltem RAS-mutiertem PDAC mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen des Grades 3 oder höher assoziiert; es wurde auch eine Antitumoraktivität berichtet. Die meisten Patienten mit duktalem Pankreasadenokarzinom (PDAC), einer hochletalen Krebserkrankung, weisen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium auf. Daraxonrasib ist ein multiselektiver, nichtkovalenter Inhibitor von RAS(ein) mit Wirksamkeit gegen den aktiven Zustand von mutiertem und Wildtyp-KRAS, HRAS und NRAS.

Durch die Bildung eines Tri-Komplexes mit Cyclophilin A und GTP-gebundenem RAS innerhalb der Zellen blockiert Daraxonrasib sterisch die Bindung von RAS-Effektoren und unterdrückt wirksam die nachgeschaltete Signalübertragung. Durch die Bildung eines Tri-Komplexes mit Cyclophilin A und GTP-gebundenem RAS innerhalb der Zellen blockiert Daraxonrasib die Bindung von RAS-Effektoren und unterdrückt wirksam die nachgeschaltete Signalübertragung. Die Forscher hoffen, dass dies nur der Anfang ist. Die Kombination von Daraxonrasib mit anderen Medikamenten – wie beispielsweise einem Medikament gegen KRAS-Einzelmutationen – könnte zu länger anhaltenden Vorteilen führen. Hoffentlich weisen zukünftige Varianten von Daraxonrasib weniger unerwünschte Nebenwirkungen auf.

Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie hat ergeben, dass Daraxonrasib die Überlebenszeit bei Patienten mit einer Form von fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs nahezu verdoppelte – von 6,7 Monaten auf 13,2 Monate. Diese Ergebnisse stützen die laufende RASolute-302-Studie, eine globale randomisierte Phase-3-Studie, in der Daraxonrasib als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit metastasiertem PDAC mit einer Chemotherapie verglichen wird (ClinicalTrials.gov-Nummer: NCT06625320).

Zwar ist das Medikament noch nicht vollständig von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, doch hat die Behörde Daraxonrasib den Status eines „Breakthrough Therapy“ sowie den Status eines „Orphan Drug“ zuerkannt und ein „Expanded Access Program“ für geeignete Patienten genehmigt ⁵.