Die Mikrobiota-Darm-Gehirn-Achse

Das reduktionistische Denken in den Neurowissenschaften führte zu einer zerebrozentrischen Sichtweise. Man ging davon aus, dass das Gehirn der alleinige Bestimmer des kognitiven und emotionalen Lebens sei, metabolisch durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) isoliert und im Erwachsenenalter strukturell unveränderlich. Im Gegensatz dazu erkennt die Systemwissenschaft, dass der menschliche Organismus ein Holobiont ist – ein Wirt zusammen mit seinen symbiotischen mikrobiellen Bewohnern ^1-2. Das heißt, der menschliche Körper ist ein Ökosystem, das nicht nur menschliche Zellen, sondern auch Bakterien, Viren, Pilze und Archaea umfasst. Es kodiert ein Genom, das etwa 150-mal größer ist als das menschliche Genom. Dieses zweite Genom stellt Stoffwechselkapazitäten bereit, über die menschliche Zellen nicht verfügen, darunter die Synthese essenzieller Vitamine, die Fermentierung unverdaulicher Ballaststoffe und – was entscheidend ist – die Produktion neuroaktiver Moleküle. Das Darmmikrobiom erstreckt sich von der Speiseröhre bis zum unteren Darm. Diese Darmbakterien interagieren mit dem zentralen, autonomen und peripheren Nervensystem (ZNS, ANS bzw. PNS) als Teil der Mikrobiota-Darm-Gehirn-Achse (MDGA) ³.

In einem bidirektionalen Kommunikationsnetzwerk verlaufen die Wechselwirkungen in beide Richtungen. Diese bidirektionale Kommunikation bildet ein wichtiges Netzwerk zwischen Gehirn und Körper, das Signale aus der Umgebung und dem inneren Zustand des Körpers integriert. Das Zentrum dieses Netzwerks ist das sensorische System im Darm, das sogenannte enterische Nervensystem (ENS). Es verfügt über Verbindungen zwischen chemosensorischen Epithelzellen und sensorischen Nervenfasern, die interozeptive Signale an das ZNS weiterleiten. Dieses Netzwerk verbindet die emotionalen und kognitiven Zentren des Gehirns über das neuronale, endokrine und immunologische System mit den Darmfunktionen.

Somit beeinflusst unser Darmmikrobiom unser Verhalten, unsere Gesundheit, unsere Intelligenz und unsere Emotionen. Der Darm enthält zudem eine eigene Population neuroendokriner Zellen, die als enteroendokrine Zellen (EECs) bekannt sind und etwa 1 % des Epithels ausmachen. Trotz ihrer Seltenheit sind EECs über den gesamten Darmtrakt verteilt und produzieren zahlreiche Hormone, die die Verdauung, die Glukosehomöostase und den Appetit regulieren. EECs sind wichtige Sensoren der Darmmikrobiota und vermitteln die Signalübertragung zwischen Darm und Gehirn. Mikrobiota-abhängige Schwankungen der zirkulierenden Darmhormone treten bei Glucagon-ähnlichem Peptid 1 (GLP-1), Peptid YY (PYY), 5-Hydroxytryptamin (5-HT), Cholecystokinin (CCK) und insulinähnlichem Peptid auf. Die meisten, wenn nicht sogar alle dieser Hormone haben Zielstrukturen in den Nervenfasern des Magen-Darm-Trakts (MDT), im Hypothalamus und in anderen Bereichen des Gehirns.

Das ENS ist ein eigenständiger Zweig des ANS. Es erstreckt sich über die gesamte Länge des Magen-Darm-Trakts. Der Magen-Darm-Trakt ist durch ein Netzwerk von 200–600 Millionen Neuronen dicht innerviert. Diese Neuronen versorgen alle Bereiche des Magen-Darm-Trakts mit Nerven. Das ENS beeinflusst die Physiologie und Funktion des Magen-Darm-Trakts und kommuniziert dabei über parasympathische und sympathische Vagusbahnen mit dem ZNS. Die Darmmikrobiota und das ENS können als enteroendokrines Organ betrachtet werden. Es ist Teil des Magen-Darm-Trakts, der das größte endokrine Organ im menschlichen Körper darstellt. Der Magen-Darm-Trakt ist zudem ein Knotenpunkt in den Kommunikationsnetzwerken des menschlichen Körpers.

Er enthält die höchste Konzentration an Immunzellen im Körper. Es handelt sich um ein Netzwerk aus 200–600 Millionen Neuronen und Billionen von Viren, Bakterien, Archaea und Eukaryoten, die die menschliche Darmmikrobiota bilden. Die Zusammensetzung des Darmmikrobioms wird durch die Ernährung beeinfluss ⁴. Ballaststoffe sind für eine gute Gesundheit sehr wichtig. Sie dienen anaeroben Bakterien als Nahrung, die Ballaststoffe vergären und dabei kurzkettige Fettsäuren (KKFS) produzieren. Dazu gehören Acetat, Propionat und Butyrat.

KKFS sind entscheidende Signalmoleküle innerhalb dieses Signalwegs. Sie können wichtige neurobiologische Prozesse modulieren, die für neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit (AK) und die Parkinson-Krankheit (PK) von Bedeutung sind ⁵. KKFS entfalten neuroprotektive Wirkungen, indem sie Neuroinflammation lindern, die Neurogenese fördern, die synaptische Plastizität verbessern und die Integrität der Blut-Hirn-Schranke erhalten. Diese

Wirkungen werden größtenteils durch epigenetische Mechanismen vermittelt. Butyrat wirkt als Histon-Deacetylase-Inhibitor und verändert so die Genexpression in Bezug auf das Überleben von Neuronen, Entzündungen und den Stoffwechsel. KKFS beeinflussen zudem die Dynamik der DNA-Methylierung durch die Modulation von DNA-Methyltransferasen und Ten-Eleven-Translokationsenzymen. Neueste Erkenntnisse deuten auf ihre Beteiligung an neuartigen Histonmodifikationen hin, wie beispielsweise der Anlagerung von Propionat, Butyrat, Laktat und anderen. Darüber hinaus sind aus dem Darm stammende KKFS vielversprechende Modulatoren der epigenetischen Landschaft des Gehirns. Die Aufklärung ihrer Wirkmechanismen trägt zur Entwicklung neuartiger Interventionen bei, darunter ernährungsbezogene, probiotische und epigenetisch basierte Strategien zur Prävention und Behandlung von neurologischen Erkrankungen.

Butyrat reguliert den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor) hoch, verbessert das Langzeitgedächtnis und erhält die Integrität der Blut-Hirn-Schranke aufrecht. Propionat moduliert die Belohnungsschaltkreise, reduziert Neuroinflammation und beeinflusst die Katecholaminsynthese. Acetat ist ein Substrat für die Glutamat- und Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Synthese sowie ein Signal für die Reifung der Mikroglia. Laktat fördert die synaptische Stärke und reguliert BDNF hoch.

KKFS liefern zudem metabolische Energie. Butyrat kann in den Krebszyklus eintreten und so ATP für energieintensive Prozesse wie die Neuritenausdehnung und die synaptische Übertragung bereitstellen. Diese bioenergetische Unterstützung ist im Hippocampus von entscheidender Bedeutung, wo die Neurogenese bis ins Erwachsenenalter hinein andauert. Das Gehirn muss flexibel sein und sich bei Bedarf verändern können. Neuroplastizität ist die grundlegende Eigenschaft des Nervensystems, seine Struktur, Funktion und Verbindungen als Reaktion auf intrinsische oder extrinsische Reize neu zu organisieren. Sie ist die biologische Grundlage für Lernen, Gedächtnis, die Erholung nach Verletzungen und die Anpassung an die Umwelt.

Neuroplastizität erfordert eine geschützte Umgebung. KKFS, insbesondere Butyrat, regulieren die Expression von Proteinen der tight junctions (Occludin, Claudin-5) in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke hoch. Eine dichte Barriere verhindert das Eindringen systemischer Toxine und proinflammatorischer Zytokine, die andernfalls die synaptische Funktion beeinträchtigen würden. Eine Dysbiose führt zu einer verminderten KKFS-Produktion, erhöhter Permeabilität und einer daraus folgenden Neuroinflammation.

Die Wechselwirkung ist dynamisch. Durch eine fettreiche Ernährung verursachte Adipositas (die eine Dysbiose hervorruft) führt zu einem übermäßigen Abbau synaptischer Verbindungen durch Mikroglia im Hippocampus, was das Gedächtnis beeinträchtigt. Die Rückkehr zu einer gesunden, fettarmen Ernährung stellt das mikrobielle Gleichgewicht wieder her und stoppt diesen pathologischen Abbau, wodurch die kognitiven Funktionen wiederhergestellt werden. Der Vagusnerv (Hirnnerv X) besteht zu etwa 80 % aus afferenten Fasern, die viszerale Informationen an den Hirnstamm weiterleiten. Die Vagusnervstimulation fördert die Neuroplastizität, indem sie die Expression von BDNF erhöht und die Langzeitpotenzierung im Hippocampus verstärkt. Darmbakterien wie Campylobacter jejuni und Lactobacillus rhamnosus können diese vagalen Bahnen direkt aktivieren. Die vagale Aktivierung dämpft zudem systemische Entzündungen und senkt die Zytokinwerte, die andernfalls die Neuroplastizität hemmen würden.

Neuroplastizität ist erforderlich, damit das neuroendokrine Immunsystem seine Struktur ⁶, Funktion und Verbindungen als Reaktion auf intrinsische oder extrinsische Reize neu organisieren kann ⁷. Sie bildet die biologische Grundlage für Lernen, Gedächtnis, die Genesung nach Verletzungen und die Anpassung an die Umwelt. Viele neurologische und psychiatrische Störungen lassen sich derzeit mit verschreibungspflichtigen Medikamenten nicht gut behandeln. Eine Darmdysbiose (ein Ungleichgewicht in der Struktur oder Funktion der mikrobiellen Gemeinschaft) ist ein gemeinsamer Nenner, der Depressionen, Angstzustände, Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), AK und PK miteinander verbindet. Neuroplastizität wird zum Teil durch die Epigenetik erreicht – die Steuerungsebene, die über der Genetik liegt.

Die Epigenetik reguliert die Genexpression, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Diese Mechanismen, darunter die DNA-Methylierung und Histonmodifikationen, ermöglichen es Umweltreizen, die langfristige neuronale Entwicklung und die synaptische Plastizität zu beeinflussen. Beispielsweise kann an Cytosin in der DNA eine Methylgruppe (CH3) angefügt oder von ihr entfernt werden. Dies kann die Transkription in RNA entweder ausschalten oder einschalten. Wenn Methylgruppen an CpG-Stellen (die sich häufig in Genpromotoren befinden) angefügt werden, wirken sie im Allgemeinen transkriptionshemmend.

Dies wird durch die Bildung einer physikalischen Barriere erreicht, die verhindert, dass Transkriptionsfaktoren an die DNA binden. Methylierte DNA zieht spezifische Proteine an, wie beispielsweise Methyl-CpG-bindende Domänenproteine (MBDs), die wiederum Histon-modifizierende Enzyme (wie HDACs) rekrutieren, welche die DNA in eine kompakte, inaktive Struktur umwandeln, die als Heterochromatin bezeichnet wird. Die Entfernung von Methylgruppen, oft durch bestimmte Enzyme, öffnet die DNA-Struktur und macht sie für Transkriptionsfaktoren und RNA-Polymerase zugänglich, wodurch die Genexpression ermöglicht wird. Die DNA-Methylierung ist für die normale Entwicklung, die Inaktivierung des X-Chromosoms, das genomische Imprinting und die Unterdrückung transponierbarer Elemente unerlässlich. Während die Methylierung eine stabile, langfristige Unterdrückungsmethode sein kann, ist sie dynamisch und kann sich als Reaktion auf Umweltfaktoren oder während der Entwicklung verändern. Während 5-Methylcytosin (5mC) die häufigste Modifikation bei Säugetieren ist, existieren auch andere Basen wie N6-Methyladenin (6mA) und N4-Methylcytosin (4mC), insbesondere bei Prokaryoten.

DNA ist um Histonproteine gewickelt. Die Acetylierung von Histon-Lysinresten lockert die Chromatinstruktur auf und macht Gene für die Transkription zugänglich. Enzyme, die als Histon-Deacetylasen (HDACs) bezeichnet werden, entfernen diese Acetylgruppen, wodurch das Chromatin verdichtet und die Genexpression unterdrückt wird. Butyrat ist ein wirksamer Hemmstoff von HDACs (insbesondere von HDAC2). Durch die Hemmung von HDACs verhindert Butyrat die Deacetylierung von Histonen, was zu einem Zustand der Hyperacetylierung führt. Butyrat führt zu einer verstärkten Acetylierung von Histon H3 speziell an den Promotorregionen des Bdnf-Gens (Promotoren PII und PIV). Diese epigenetische Öffnung ermöglicht es Transkriptionsfaktoren wie CREB (cAMP Response Element-Binding Protein), zu binden und die Synthese von BDNF-mRNA anzutreiben.

In ähnlicher Weise verstärkt der Ketonkörper Beta-Hydroxybutyrat (BHBA) die BDNF-Expression, indem es die aktivierende Markierung H3K4me3 erhöht und die repressive Markierung H2AK119ub an den Bdnf-Promotoren in Hippocampusneuronen verringert. Dies begründet einen direkten molekularen Signalweg, der die Ballaststoffaufnahme (das Substrat für die Butyratproduktion) mit der Genexpression im Hippocampus verbindet und so die Ernährung über das Mikrobiom effektiv mit der Gedächtnisbildung verknüpft. Diese Ballaststoffe kommen häufig in pflanzlichen Lebensmitteln wie Obst, Gemüse, Vollkornprodukten und Hülsenfrüchten vor. Spezielle Bakterien, darunter Bifidobacterium, Bacteroides, Prevotella und Faecalibacterium, bauen diese Ballaststoffe ab. Die wichtigsten KKFS, darunter Acetat, Propionat und Butyrat, werden jeweils von bestimmten Gruppen von Darmmikroben synthetisiert und erfüllen im Wirt unterschiedliche Stoffwechselfunktionen. Butyrat stärkt die Darmbarriere und entfaltet entzündungshemmende Wirkungen, indem es die Produktion proinflammatorischer Zytokine in den Immunzellen der Darmschleimhaut unterdrückt.

Butyrat gelangt zudem in den systemischen Kreislauf, beeinflusst den Energiestoffwechsel in Muskel- und Fettgewebe und passiert die Blut-Hirn-Schranke, um über epigenetische Mechanismen Neuroprotektion zu bieten. Als primäres metabolisches Substrat für Kolonozyten wirkt Butyrat als potenter Inhibitor von HDACs der Klasse I und fördert die Chromatin-Entspannung an Genen, die für die Aufrechterhaltung der Barrierefunktion essenziell sind.

Propionat beeinflusst die Neuroimmunität, indem es die Inflammasom-Aktivierung hemmt und oxidativen Stress reduziert. Zudem hilft Propionat durch Wechselwirkungen mit enteroendokrinen Zellen und Signalwegen des Zentralnervensystems bei der Regulierung des Sättigungsgefühls und des Energiehaushalts. Acetat passiert die Blut-Hirn-Schranke und beeinflusst die Funktion des Zentralnervensystems, indem es die Freisetzung von Neurotransmittern und die Mikroglia-Aktivität reguliert. Acetat unterstützt die Astrozytenfunktion und das Glutamat-Recycling, wodurch die Exzitotoxizität verringert und die synaptische Integrität erhalten wird. Acetat trägt durch Histon-Lactylierung zur metabolischen Regulation des Hypothalamus bei. Die Mitochondrienfunktion wird durch KKFS über Stoffwechsel- und Signalmechanismen unterstützt. KKFS gelangen in die Mitochondrienmatrix, wo sie an der β-Oxidation und am TCA-Zyklus beteiligt sind und Energie sowie Reduktionsäquivalente liefern.

KKFS regulieren zudem den Spiegel der Tryptophan-5-Hydroxylase. Diese hilft bei der Produktion von Serotonin, einem wichtigen Neurotransmitter und Hormon, das im Hirnstamm und im Darm gebildet wird und Stimmung, Schlaf, Verdauung und Appetit reguliert. Etwa 95 % des körpereigenen Serotonins befinden sich im Magen-Darm-Trakt und regen die Darmmotilität an. Es hebt die Stimmung und hilft, Angstzustände zu regulieren. KKFS tragen auch zur Produktion von Tyrosinhydroxylase bei, die für die Synthese von Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin unerlässlich ist. Dadurch können sie die Neurochemie des Gehirns beeinflussen.

Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass KKFS neurotrophe Faktoren modulieren, darunter den Nervenwachstumsfaktor, den aus Gliazellenstämmen stammenden neurotrophen Faktor und BDNF. Diese Faktoren sind an der Entwicklung, Lebensfähigkeit, Proliferation und Differenzierung von Neuronen und Synapsen im Gehirn beteiligt. In ähnlicher Weise wurde beobachtet, dass alle drei KKFS das Überleben und Wachstum menschlicher Gehirnvorläuferzellen verbessern und die Mitose fördern. Diese Erkenntnisse liefern Einblicke in die potenzielle Rolle von KKFS bei der Regulierung der frühen Entwicklung des Nervensystems und der Neurogenese im Hippocampus. Die Bedeutung von KKFS für die Prägung der Entwicklung des ZNS. Zudem könnten KKFS dazu beitragen, das Langzeitgedächtnis, die kognitiven Fähigkeiten und Angstzustände bei verschiedenen neurologischen Entwicklungsstörungen und neurodegenerativen Erkrankungen zu lindern.

Das Darmmikrobiom und die MGBA werden ebenfalls vom oralen Mikrobiom beeinflusst ⁷. Die Mund-Darm-Achse stellt einen zentralen Weg dar, über den die orale Mikrobiota und ihre Bestandteile das gastrointestinale und systemische Immunsystem modulieren. Durch Schlucken, Verbreitung über den Blutkreislauf, die Wanderung von Immunzellen und die Freisetzung bakterieller extrazellulärer Vesikel können Bestandteile oraler Bakterien, darunter ganze Zellen, DNA und Lipopolysaccharide, in den Magen-Darm-Trakt (MDT) gelangen. Unter günstigen oder pathologischen Bedingungen können diese mikrobiellen Elemente die Schleimhautbarrieren durchdringen, wodurch sie direkt mit Darmepithelzellen, Immunzellen der Lamina propria und mesenterialen Lymphgeweben interagieren können.

Diese Interaktion verändert die immunologische Homöostase der Schleimhaut und löst systemische Entzündungskaskaden aus. Jüngste Studien haben starke Zusammenhänge zwischen dem oralen Mikrobiom und chronischen Erkrankungen distaler Organe aufgezeigt, darunter metabolische, immunvermittelte und neurodegenerative Erkrankungen. Unter den vorgeschlagenen Mechanismen stellt die Mund-Darm-Achse nicht nur eine physische und physiologische Brücke zwischen der Mundhöhle und dem Magen-Darm-Trakt dar, sondern verkörpert auch die Komplexität der interregionalen mikrobiellen Wechselwirkungen und der immunologischen Integration.

Nach der Translokation in den Darm können orale Mikroben Kolonisationsmuster verändern, den mikrobiellen Stoffwechsel stören und mukosale Immunsensoren aktivieren, wodurch sowohl die lokale als auch die systemische Immunaktivierung gefördert wird. So wurde beispielsweise gezeigt, dass pathogene orale Bakterien die mikrobielle Ökologie des Darms stören, die Epithelbarrierefunktion beeinträchtigen und mukosale Immunsensoren wie Toll-like-Rezeptoren aktivieren, was insgesamt zu lokalen Entzündungen und einer Immunaktivierung in distalen Organen führt.

Diese Prozesse werden zunehmend als Teil der Pathogenese verschiedener Erkrankungen anerkannt. Die Leber ist über die Pfortader anatomisch und funktionell mit dem Darm verbunden und erhält etwa 70–75 % ihrer Blutversorgung aus dem Magen-Darm-Trakt. Diese vaskuläre Verbindung ermöglicht die kontinuierliche Zufuhr von Nährstoffen aus der Nahrung, mikrobiellen Metaboliten und translokierten mikrobiellen Produkten zur Leber.

Eine Dysbiose der Mund- und Darmmikrobiota wird zunehmend mit der Pathogenese von Lebererkrankungen in Verbindung gebracht. Mundmikroben können die mikrobielle Homöostase des Darms stören, die Integrität der Epithelbarriere beeinträchtigen und eine Endotoxämie begünstigen. Dies erleichtert die Translokation mikrobieller Komponenten und Metaboliten in die Leber über den Pfortaderkreislauf und löst eine Leberentzündung sowie eine Immundysregulation aus. Auch das ZNS ist über die Mund-Darm-Hirn-Achse anfällig für mikrobiellen Einfluss. Es ist bekannt, dass die Darm-Hirn-Achse die Funktion des ZNS über neuronale, immunologische, endokrine und metabolische Wege reguliert. In Erweiterung dieses Konzepts kann die orale Mikrobiota die Immunreaktionen und die Neurophysiologie des Gehirns beeinflussen, insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen wie kognitiven Beeinträchtigungen, AK und PK. Epidemiologische Studien haben chronische orale Entzündungen, insbesondere Parodontitis, mit kognitivem Verfall und einem erhöhten Risiko für Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.