Ein Impfstoff gegen das Melanom

Hautkrebs ist ein Thema, das uns mit zunehmendem Alter beschäftigt. Vor vielen Jahren, als meine Frau noch lebte, fiel ihrer Friseurin auf, dass sie offenbar Hautkrebs auf dem Scheitel hatte. Ich konnte es nie sehen, da ihr Kopf (im Gegensatz zu meinem) mit Haaren bedeckt war. Sie suchte einen Hautarzt auf, der bestätigte, dass es sich um Hautkrebs handelte. Er entfernte die Stelle und ließ sie untersuchen. Es war ein Melanom, aber es wurde vollständig entfernt und trat nie wieder auf. Seitdem habe ich mit vielen Freunden und Nachbarn gesprochen, denen Melanome entfernt wurden. Allerdings sind nicht alle Melanome auf den ersten Blick erkennbar. Die Mutter einer meiner Freundinnen starb an einem Melanom, das sich in ihrem Ohr befand – zu weit entfernt, um ohne sorgfältige Untersuchung entdeckt zu werden. Deshalb trage ich immer Sonnencreme in meinen Ohren auf. Außerdem bitte ich meine Hausärztin bei jedem Besuch, meinen Scheitel und meinen Rücken zu untersuchen, um festzustellen, ob Anzeichen für Krebs vorliegen. Bislang wurden keine gefunden.

Das Melanom ist eine schwerwiegende Form von Hautkrebs, die in den pigmentbildenden Zellen, den sogenannten Melanozyten, entsteht. Auch wenn es seltener auftritt als andere Hautkrebsarten, ist es gefährlicher, da es sich schnell ausbreiten kann. Eine frühzeitige Erkennung durch die Überprüfung veränderter Muttermale oder neuer Flecken bietet die besten Chancen auf eine vollständige Genesung. Ein Melanom kann bereits nach sechs Wochen gefährlich und lebensbedrohlich werden, wenn es sich um eine aggressive Form handelt. Während manche Formen über Monate oder Jahre hinweg langsam wachsen, dringen andere tief in die Hautschichten ein und breiten sich rasch aus. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung bietet die höchsten Chancen auf eine vollständige Heilung.

Allerdings hat nicht jeder, der an Hautkrebs erkrankt, so viel Glück. Wenn ein Melanom gefährlich wird, kann es mit einem von Merck (außerhalb der USA und Kanadas als MSD bekannt) hergestellten verschreibungspflichtigen Medikament namens Keytruda® behandelt und oft geheilt werden. Es handelt sich dabei weder um eine Chemotherapie noch um eine Strahlentherapie. Es ist eine Immuntherapie, die mit Ihrem Immunsystem zusammenwirkt, um bestimmte Krebsarten zu bekämpfen.

Das Immunsystem schickt bestimmte Zelltypen, sogenannte T-Zellen, durch den gesamten Körper, um Infektionen und Krankheiten, einschließlich Krebs, zu erkennen und zu bekämpfen. Krebszellen können einen biochemischen Signalweg namens PD-1 (Programmed Death Receptor-1) nutzen, um sich vor T-Zellen zu verstecken. Dies hindert die T-Zellen daran, die Krebszellen anzugreifen, und ermöglicht es den Krebszellen, zu wachsen und sich auszubreiten. Keytruda® blockiert den PD-1-Signalweg und verhindert so, dass sich Krebszellen verstecken können. Es wird zur Behandlung und oft auch zur Heilung nicht nur von Melanomen eingesetzt, sondern auch von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich, Dickdarmkrebs, Rektumkrebs, Magenkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Nierenzellkarzinomen, Gebärmutterkrebs, dreifach-negativem Brustkrebs und Eierstockkrebs.

PD-1 und PD-L1 (Programmed Cell Death Ligand-1) tragen dazu bei, das Immunsystem zu regulieren und Autoimmunität zu verhindern ^1-2. Krebszellen können dieses System jedoch nutzen, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen, zu wachsen und Metastasen zu bilden. Der PD-1-Rezeptor (auch bekannt als CD279) befindet sich auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen. Er ist ein wichtiger Bestandteil unserer natürlichen Abwehr gegen Krebs im Rahmen eines Krebsimmunitätszyklus.

Dieser Zyklus ermöglicht es dem Immunsystem, eine krebsbekämpfende Reaktion auszulösen und Krebszellen abzutöten. Zunächst fangen dendritische Zellen Tumorzellen ein, die mutierte Zelloberflächenantigene aufweisen. Zweitens sensibilisieren die dendritischen Zellen die T-Zellen mit dem Tumorantigen und aktivieren so zytotoxische T-Zellen. Drittens wandern die aktivierten T-Zellen zum Tumor und dringen in dessen Umgebung ein. Viertens erkennen die aktivierten T-Zellen die Krebszellen und binden an sie. Fünftens setzen die gebundenen Effektor-T-Zellen Zytotoxine frei, die in den von ihnen angegriffenen Krebszellen die Apoptose auslösen. Schließlich setzen absterbende Krebszellen weitere tumorassoziierte Antigene frei, die den Immunzyklus weiter vorantreiben und weitere Krebszellen abtöten. Diese Reaktion muss jedoch angemessen reguliert werden, um das Gleichgewicht zwischen der angemessenen Erkennung und Zerstörung von Tumoren und der unerwünschten Überstimulation von Immunreaktionen aufrechtzuerhalten, die zu Schäden an normalen, gesunden Zellen und Geweben führen kann. Der PD-1- (oder PD-L1-) Signalweg ist ein wesentlicher Bestandteil dieser Regulation.

Der PD-L1-Rezeptor befindet sich auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen. Seine Liganden, PD-L1 und PD-L2, werden in großem Umfang auf der Oberfläche von dendritischen Zellen oder Makrophagen exprimiert. PD-L1 und PD-L2 sind Immun-Checkpoint-Proteine, die als ko-inhibitorische Faktoren wirken. Sie können die Entwicklung der T-Zell-Reaktion stoppen oder einschränken. Die Interaktion von PD-L1 und PD-L2 mit ihrem jeweiligen Rezeptor stellt sicher, dass das Immunsystem nur zum richtigen Zeitpunkt aktiviert wird. Dies minimiert die Wahrscheinlichkeit einer chronischen Autoimmunentzündung. Tumorzellen können diesen Immun-Checkpoint-Signalweg jedoch ausnutzen, um der Erkennung zu entgehen und die Immunantwort zu hemmen. PD-L1 wird häufig auf Tumorzellen oder auf nicht transformierten Zellen in der Tumormikroumgebung überexprimiert. PD-L1 auf Tumorzellen kann an PD-1-Rezeptoren auf den aktivierten T-Zellen binden. Dies hemmt zytotoxische T-Zellen. Diese deaktivierten T-Zellen verbleiben in der Tumormikroumgebung in ihrem gehemmten Zustand.

Allerdings wird nicht jeder Patient mit einem Melanom im fortgeschrittenen Stadium allein durch die Anwendung von Keytruda® geheilt. Stattdessen werden einige dieser Patienten durch die Ergänzung ihrer Behandlung mit einem Melanom-Impfstoff behandelt und geheilt. Zwei Unternehmen namens Moderna und Merck haben den neuen Melanom-Impfstoff an solchen Patienten getestet. Jüngste Ergebnisse ihrer klinischen Studie zeigten, dass Patienten, denen der Impfstoff zusammen mit Keytruda verabreicht wurde, länger lebten und sich ihr Melanom nicht im Körper ausbreitete. Onkologen würden sagen, dass keine Metastasen entstanden sind. Ärzte entfernen das Melanom operativ und sequenzieren das genetische Material, um Mutationen zu identifizieren, die für den Tumor dieses Patienten spezifisch sind. Mithilfe von Bioinformatik und Algorithmen werden die immunogensten Neoantigene (spezifische molekulare Marker auf Krebszellen) ermittelt.

Es wird eine maßgeschneiderte Boten-RNA (mRNA) synthetisiert, die bis zu 34 verschiedene Neoantigen-Zielmoleküle (neue Antigene) kodiert. Der Impfstoff wird zusammen mit Keytruda (Pembrolizumab) über Lipid-Nanopartikel verabreicht und weist die Zellen an, diese Neoantigene herzustellen, wodurch das Immunsystem dazu angeregt wird, verbleibende Krebszellen anzugreifen. Es traten keine neuen Melanome auf. Beachten Sie, dass Moderna dasselbe Unternehmen ist, das mRNA-basierte Impfstoffe zur Vorbeugung gegen Covid-19 und Influenza (Grippe) herstellt ^3-5. Beachten Sie außerdem, dass es im gesamten Körper Millionen von mRNA-Molekülen gibt, die für Proteine kodieren.

Das heißt, die DNA im Zellkern wird in mRNA transkribiert, die wiederum in Proteine translatiert wird. Unsere gesunden Zellen besitzen Antigene, die unser Immunsystem als „eigen“ erkennt. Krebszellen und Zellen, die von Viren oder Bakterien infiziert wurden, produzieren Neoantigene, die das Immunsystem als „fremd“ erkennt – sodass es sie angreifen und zerstören kann. Die Viren, die Covid-19 und die Grippe verursachen, enthalten jeweils eine relativ große RNA, die für Proteine kodiert, die die Viren benötigen, um zu überleben, sich zu vermehren und sich im Körper auszubreiten. Die mRNA in den Impfstoffen kodiert für Proteine, sogenannte Antigene, die im Thymus gebildete weiße Blutkörperchen (T-Zellen) aktivieren, welche Krebszellen aufspüren und abtöten.

Ein Impfstoff ist ein Mittel, das das Immunsystem einer Person dazu anregt, eine Immunität gegen eine bestimmte Krankheit aufzubauen und die Person so vor dieser Krankheit zu schützen. Beispielsweise produzieren Tumore spezifische Antigene, ähnlich wie Viren und pathogene Organismen. Viele potenzielle Krebsimpfstoffe würden das Immunsystem einer Person stimulieren und es dazu veranlassen, das Tumorantigen (TA) anzugreifen. TAs spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung, dem Fortschreiten und der Metastasierung von Tumoren³.

Dazu können tumorassoziierte Antigene (TAAs) und tumorspezifische Antigene (TSAs) gehören. mRNA-Impfstoffe würden also genetische Informationen liefern, die für TAs kodieren. Darüber hinaus kann aus Tumorproben von Patienten gewonnene mRNA genutzt werden, um patientenspezifische TAs zu identifizieren und gezielt anzusprechen⁴. Das Ziel besteht darin, jede einzelne somatische Mutation in der Tumorprobe eines einzelnen Patienten zu identifizieren⁵. Diese Krebsimpfstoffe werden rational konzipiert. Therapeutische Krebsimpfstoffe stimulieren zellvermittelte Immunantworten, die Tumore beseitigen oder deren Größe und Metastasierung verringern können. Somit könnten mRNA-Impfstoffe potenziell bei Infektionskrankheiten und Krebs eingesetzt werden. Im Gegensatz zu Impfstoffen auf der Basis gentechnisch veränderter Viren ist mRNA nicht infektiös.

Es besteht kein Risiko, dass sie mutiert. Eine antivirale Immunität stellt kein Problem dar, sodass sie wiederholt verabreicht werden kann. Schließlich lassen sich Millionen von mRNA-Impfstoffen schnell und kostengünstig herstellen. Daher entwickeln Forscher mRNA-Impfstoffe, die viele Krebsarten heilen könnten. Sie können in dendritische Zellen (DZ) eingebracht werden, die aus dem Blut eines Patienten isoliert wurden. Das heißt, DZ sind wichtige Aktivatoren einer angemessenen Immunantwort. Sie verbinden das angeborene und das erworbene Immunsystem und lösen Reaktionen gegen Tumorantigene aus. Es gibt mehrere klinische Studien zu mRNA-Impfstoffen gegen eine Vielzahl von Tumoren.

Wie ich bereits in früheren Artikeln in Meer geschrieben habe, werden Impfstoffe auf Basis der mRNA-Technologie derzeit auf ihre Fähigkeit hin getestet, viele Krebsarten zu verhindern und sogar zu heilen ^6-7. Wie ich in diesen Artikeln dargelegt habe, kodiert eine sich selbst replizierende mRNA für Proteine, die entweder von dem Covid-19 verursachenden Virus oder von der spezifischen Art von Melanomzellen bei Krebspatienten gebildet werden. Biopsien aus den Tumorgewebeproben eines Patienten können genutzt werden, um patientenspezifische TAA und TSA zu identifizieren und gezielt anzusprechen. Sie stimulieren zellvermittelte Immunreaktionen, die Tumore beseitigen oder deren Größe und Metastasierung verringern können. Diese personalisierte Behandlung vermeidet schädliche Nebenwirkungen, wie sie bei älteren Medikamenten zur Krebsbehandlung auftraten, die nur begrenzten Erfolg hatten. Gleichzeitig hilft Keytruda® dem Immunsystem des Patienten dabei, Krebszellen besser zu erkennen und zu eliminieren.

Moderna testet einen seiner mRNA-Impfstoffe auf seine Fähigkeit, Keytruda® dabei zu unterstützen, das Melanom zu heilen und ein Wiederauftreten zu verhindern ^8-11. An der Studie nahmen Hochrisikopatienten mit Melanomen im Stadium IIB–IV teil, bei denen der Krebs operativ entfernt worden war. Der getestete personalisierte mRNA-Krebsimpfstoff heißt Intismeran Autogene (früher mRNA-4157 oder V940). Er markiert die für jeden Patienten spezifischen TAAs. Er wird zusammen mit Keytruda® verabreicht, um T-Zellen darauf zu trainieren, Melanomzellen anzugreifen und zu zerstören. Das Melanom wird operativ entfernt. Das genetische Material wird sequenziert, damit Mutationen identifiziert werden können, die nur für den Tumor dieses Patienten spezifisch sind. Die immunogensten TAAs werden mithilfe von Bioinformatik und Algorithmen ermittelt. Es wird eine maßgeschneiderte mRNA synthetisiert, die bis zu 34 unterschiedliche TAAs kodiert. Sie wird in Lipid-Nanopartikel eingebettet, wie sie auch in mRNA-basierten Covid-19-Impfstoffen verwendet werden.